尤其关注｜肝衰竭并发急性胰腺炎的机制及预防-天涯论坛

j8typz 发表于 2024-6-5 16:23:41

尤其关注｜肝衰竭并发急性胰腺炎的机制及预防

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肝衰竭是多种病理原因诱发的肝细胞大规模严重破坏，从而使肝脏出现严重的功能阻碍。在实质诊疗过程中，一般以腹水、黄疸、肝肾综合症、感染等临床表征为主，并且常常伴同全身炎症反应综合症。其发病快速，病情发展快，并发症多，病情非常凶险，乃至危及病人生命。急性胰腺炎是因为胰腺内腺泡的胰酶被各样刺激原因诱发而形成的炎症反应，乃至可引起器官功能阻碍的急腹症。肝衰竭合并急性胰腺炎的出现率约为40%，而急性胰腺炎亦可进一步加重肝损害，引起肝功能进一步恶化，预后极差，病死率高。急性胰腺炎的临床症状与肝衰竭的临床表现极其类似，易被忽略，显现漏诊。本文对肝衰竭并发急性胰腺炎的机制和预防办法进行阐述，为临床肝衰竭病人防治急性胰腺炎供给必定参考。
1炎症反应
在肝衰竭病症的演变过程中，由M1巨噬细胞诱发的炎症反应会释放出若干细胞因子，例如IL-1β、IL-6、IL-十、IL-18、IL-33、TNF-α和巨噬细胞游走控制因子（MIF）等，从而引起胰腺显现炎症反应。肝衰竭疾患的关联科研已然显示，其发展时期，肝细胞核内的B细胞核转录因子（NF-κB）的表达水平会有明显上升。NF-κB激活是急性胰腺炎炎症发展的初期核心事件，肝衰竭过程中，身体的多种细胞因子表达水平显著上升，从而诱导急性胰腺炎的发展。细胞因子在肝衰竭过程中对胰腺的影响见表1。
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在肝衰竭发展中释放的众多细胞因子构成为了诱发急性胰腺炎的物质基本。经过胆囊收缩素-8或卡巴胆碱这类胆碱类激动剂刺激后，蛋白激酶C会经历磷酸化和激活过程，从而激活NF-κB途径，并释放炎症因子，从而引起炎症反应的出现。JAK释放炎症因子的途径与其类似。肝衰竭过程中释放的炎症因子TNF-α能够激活T淋巴细胞，刺激NF-κB信号通路的激活，诱发炎症反应的全身性发展。TNF-α还可经过增加细胞间ICAM与血管细胞黏附分子水平，促进NO、活性氧簇及其他炎性细胞因子的产生。P21活化激酶1可经过激活NF-κB和p38通路，促进TNF-α、IL-6、IL-1β炎症因子产生，介导炎症反应。Toll样受体4（TLR4）具备识别胰腺分泌的胰酶和多种细胞因子信号的能力，进一步释放出触发炎症反应的第1信号，从而导致瀑布样级联炎症。这一过程激活加强TNF受体相关因子6的蛋白水平，从而强化下游信号的传导并使NF-κB亚单位从细胞质转移到细胞核。在细胞核内，NF-κB转录因子刺激炎症细胞因子基因的表达。在肝细胞中，高迁移率族蛋白1（HMGB1）是全身性炎症过程中最后显现且连续时间最长的晚期炎症介质，可经过与TLR4结合从而激活MAPK及NF-κB信号通路，促进炎症因子MIF的释放，进一步加重炎症反应。NLRP-3炎性小体能够介导Caspase-1激活IL-1β、IL-18等炎症因子，加重急性胰腺炎过程中的炎症反应，乃至进一步诱导肝衰竭加重（图1）。
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图1 肝衰竭并发急性胰腺炎的炎症反应机制
2十二指肠乳头功能阻碍
十二指肠乳头功能阻碍包含十二指肠括约肌狭窄及动力阻碍两大类。十二指肠括约肌狭窄包含炎症、继发纤维化引起的十二指肠括约肌部分或所有狭窄。动力阻碍是因为其正常生理运动出现改变、引起胆汁或胰液没法排入十二指肠。十二指肠乳头功能阻碍不仅能够诱发炎症，还会引起肠道及胆道菌群失调，致病菌群增加。在肝衰竭发展时期，肝脏的组织结构被破坏，胆汁经过胆总管经十二指肠括约肌流入十二指肠，十二指肠括约肌痉挛，胆汁逆流进入胰管。引起胆胰管梗阻增多了胰管压力、胰蛋白酶原激活和胰腺的自消化，诱发急性胰腺炎。腺泡内的胰蛋白酶原激活在胰腺炎中起到重要性功效，在胰蛋白酶原被特异性激活的转基因小鼠模型中，胰蛋白酶的活性增多，会显现组织水肿、血清淀粉酶、炎性细胞浸润和腺泡细胞凋亡诱发急性胰腺炎，同期，十二指肠乳头功能阻碍引起胰管细胞中的线粒体功能失常，从而引起胰蛋白酶原在胰管中过早激活，激发急性胰腺炎。
3肠道菌群失调
肠道菌群指的是寄居在肠道中的各样微生物，其功效包含肠道防护、优化代谢、调控免疫系统、对抗炎症以及抗肿瘤等。肝衰竭状况下，菌群平衡会被打破。且菌群失调程度与肝细胞损害程度呈正比。在肝功能逐步衰竭的过程中，肠道菌群失衡，菌群过度增殖、菌群移位以及肠道黏膜屏障错乱。这些不良情况，会进一步加速胰腺炎的出现发展。肠道乳酸菌的减少以及潘氏细胞的功能阻碍会加重胰腺的损害。而肝衰竭过程中显现的大肠杆菌移位，造成肠道炎症反应，猜测人NOD样受体家族蛋白3（NLPR3）可能是肠道菌群-胰腺炎出现的要紧原因。丁酸和其衍生的盐类有助于守护宿主肠道免遭病原体的攻击，阻止病原菌在肠道的迁移。其有益菌种下降，可能会引起人体肠道黏膜的通透性增多和肠黏膜屏障功能阻碍，使生病原菌得以穿过受损的肠黏膜进入血液，从而促进胰腺炎的发展。
4氧化应激
肝衰竭过程中产生的细胞因子是炎症反应的基本。炎症反应过程中，伴同着细胞内部的氧化失衡反应。当自由基与抗氧化系统的平衡被破坏时，就会产生氧化应激反应，这会引起如超氧物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GST）等特异性清除酶在细胞内累积。在肝衰竭过程中，产生的细胞因子进入胰腺，从而控制某些酶如SOD、CAT、GST的活性，阻碍能量代谢，将氧转变为氧自由基（OFR）。然而，OFR的过量堆积可能会导致脂质过氧化、钙稳态错乱以及DNA的损害，从而加大胰腺细胞的损害并最后引起胰腺细胞的死亡。线粒体功能阻碍引起胰腺应激、自噬受损和脂质代谢失调；还会引起身体ROS蓄积，蓄积的ROS进入胰腺，会促进凋亡信号调节激酶1（ASK1）在应激状态下活化JNK，胰腺中JNK和p38MAPK的磷酸化增多，这同期诱导了炎性细胞因子如TNF-α和IL-6的高表达水平。硫氧还蛋白相互功效蛋白（TXNIP）是参与炎症反应的氧化还原反应的要紧蛋白，其经过JNK/p38通路的ASK1依赖性激活调节炎症反应和氧化应激来发挥功效。氧化应激诱导型血红素加氧酶-1（HO-1）可经过介导的抗炎和抗氧化活性控制NF-κB通路激活来减轻小鼠的胰腺损害。核因子E2关联因子2（Nrf2）是一种广泛分布的转录因子，它有能力调控细胞中的抗氧化物质和毒性分子的产生，在氧化应激过程中，Nrf2-ARE路径的自我激活能够加强HO-1的活性，因此呢减轻对胰腺的损害（图2）。
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图2 肝衰竭并发急性胰腺炎的氧化应激反应机制
5微循环阻碍
胰腺的微循环由微动脉、微静脉及毛细血管网形成，其受激素与神经双重调节的血管平滑肌舒缩状态所影响。而病理状况下，胰腺循环的错乱一般引起组织灌注降低、缺血，促进急性胰腺炎出现。内皮素-1（ET-1）是肝衰竭并发急性胰腺炎的微循环阻碍中的要紧因子，ET-1与内皮素-A受体结合后诱导血管平滑肌剧烈收缩、痉挛，引起毛细血管灌注不良，初期会导致胰腺局部血液瘀滞、组织缺血缺氧，持续连续的微血管痉挛将加重胰腺损害、坏死。另一方面，当ET-1与内皮素-A相互功效并激活cGMP途径时，将引起细胞内Ca2+的超载现象。因为钙离子过量，线粒体产能不足，使得海量的酶原没法成功释放，在腺泡细胞内堆积，从而推动急性胰腺炎的发展。ET还可刺激ROS生成，在炎症应激前提下，参与转录因子NF-κB的激活和促炎细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6的表达。同期胰腺微循环的内皮细胞损害及其通透性的增多会进一步引起胰腺微血管的缺血、缺氧，导致炎症瀑布反应。而炎症反应会进一步加剧内皮细胞的损害及血管的通透性，导致血液浓缩，形成血栓，影响微循环的血流灌注。
6预防
既往多项临床观察中，肝衰竭并发急性胰腺炎的出现率约占40%，且部分急性胰腺炎的病人临床症状较为隐匿，很难发掘。按照以上5个方面的肝衰竭合并急性胰腺炎的机制科研，能够经过以下方面在临床上预防肝衰竭并发急性胰腺炎的出现。
6.1 积极治疗原发病
在肝衰竭发展时期，积极治疗原发病，能够避免病情进一步恶化，掌控病情进一步发展以及并发症的出现。静脉输注白蛋白能够调节全身氧化应激和炎症从而恢复免疫功能，初期足量弥补人白蛋白可降低急性胰腺炎的危害并改善预后。人工肝血液置换能够用于清除内毒素和炎症介质以及替代白蛋白从而加强肝衰竭病人的存活率，经过控制炎症反应发展从而降低出现急性胰腺炎的危害。间充质干细胞经过循环迁移到肝脏，发挥下调促炎反应，其可能经过调控TLR4/NF-κBp65通路从而控制炎症反应，减轻氧化应激反应，从而减少急性胰腺炎的出现率。肝移植仍然是肝衰竭病人的最后疗法，但因为其高成本和缺乏肝脏供体，并不适用于所有病人，且肝移植后容易显现急性胰腺炎等并发症，应对肝移植的最后指征（MELD评分）、肝硬化导致的并发症（如腹水、静脉曲张流血）进行严格评定可否适合肝移植。积极治疗原发病，能够进一步骤节全身氧化应激及炎症反应，恢复免疫屏障，预防急性胰腺炎的出现。
6.2 掌控炎症
在肝衰竭过程中产生的细胞因子是炎症反应产生的基本。掌控肝衰竭过程中的炎症反应能够掌控炎性发展，避免急性胰腺炎的出现发展。糖皮质激素是肝衰竭病人掌控炎症发展的常用药品。糖皮质激素能够诱导炎性细胞的凋亡并控制抗原呈递以及促炎细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α和IL-17）的产生和释放，同期糖皮质激素对细胞膜拥有明显的稳定功效，能够防止肝细胞解体和坏死，从而减缓肝损害的进程。但应用糖皮质激素时，会增多继发感染、原发病扩散乃至恶化的危害，更甚者显现败血症等状况；同期还会控制胃黏液分泌，增多胃酸和胃蛋白酶分泌，增多胃肠溃疡、穿孔及胃肠流血的可能性。另外，因为糖皮质激素的药理学特性，部分会显现电解质、血糖、血压反常，从而潜在增多肝性脑病、肝肾综合症和肝衰竭中其他后果的危害。尽管糖皮质激素会增多感染和上消化道流血以及其他并发症危害，但其副功效是可控的。肝衰竭病人即时运用糖皮质激素可显著提高病人的存活率，因此，即时运用糖皮质激素不仅能够掌控全身炎症反应的发展，还可进一步避免急性胰腺炎的出现。
6.3 掌控感染
感染是肝衰竭平常的并发症之一，肝衰竭病人继发感染重点以革兰阴性菌为主，最平常的感染部位是胆道、肺以及胸腔，而肝衰竭显现感染的病人其并发症概率增多，且预后明显恶化；但肝衰竭病人合并感染时的临床症状并不典型，临床中降钙素原、白细胞、超敏C反应蛋白的阳性率在肝衰竭合并感染的状况下拥有较高的诊断价值，在诊治肝衰竭病人时，积极复查关联感染指标。一旦显现感染征象，能够经验性选取抗生素治疗，待关联病原学检测完善后，再按照药敏结果调节抗生素。
6.4 改善十二指肠乳头功能阻碍
针对十二指肠乳头括约肌功能阻碍的发病机制，解除胆道梗阻原因，缓解胆道压力，使胆汁、胰液流出通畅对急性胰腺炎的治疗来讲尤其要紧。内窥镜逆行胰胆管造影是日前临床上较为常用的手术方式之一，其拥有兼顾检测与治疗、创伤小等优点，可有效掌控胆管逆行性感染，减轻全身多器官炎症反应，同期亦减少了胆汁、胰液逆流入胰管，控制胰酶活化，有效掌控胰腺炎。奥曲肽能够明显降低十二指肠括约肌的基本压力及收缩幅度，而不影响其收缩频率及管腔内压力，减少胰蛋白酶原激活和胰腺的自消化，在必定程度上避免急性胰腺炎的出现。熊去氧胆酸能够经过对肝细胞和胆管上皮细胞的守护功效促进胆汁酸的排泄，改善十二指肠括约肌的压力，避免胰管产生酸中毒，减少炎性介质的释放，从而避免急性胰腺炎的出现。
6.5 调节肠道菌群
肝衰竭状况下，肠道菌群平衡会被打破。且菌群失调程度与肝细胞损害程度呈正比。利福昔明做为临床上肝衰竭病人常用的预防肠道感染的药品，是一种只功效于肠道的广谱抗生素，可调节肠道菌群失衡，应用利福昔明能够经过调节TLR4/NF-κB炎症信号通路减轻急性胰腺炎小鼠的胰腺损害及炎症反应；预防性应用利福昔明虽然没法显著降低急性胰腺炎并发症的出现率，但可以明显改善全身炎症。双歧杆菌三联活菌胶囊协同肠内营养可积极改善急性胰腺炎的治疗效果。经过对急性胰腺炎动物模型运用益生菌，可降低感染并发症的出现率，改善胰腺组织学评分，并降低大鼠的死亡率，猜测其减少了十二指肠中潜在致病菌的过度生长，从而减少了肠道细菌向肠腔外（包含胰腺）的迁移，从而减少感染并发症和急性胰腺炎的死亡率。积极调节肠道菌群，能够预防减轻胰腺的损害，避免急性胰腺炎的出现。
7总结
在临床中，肝衰竭病人并发急性胰腺炎的人数大大增多，且急性胰腺炎的临床表现与肝衰竭的消化道症状类似，易被忽略，且急性胰腺炎在发展过程中，不加掌控会显现肝细胞进一步损害，乃至诱发多器官功能衰竭。虽然日前针对肝衰竭并发急性胰腺炎的详细成因尚不非常清楚，然则本文尝试从五个方向解析了这一问题，并且指出这些原因并不独立存在，而是相互影响，一同推动病情的发展。经过这五个方向提出肝衰竭并发急性胰腺炎的预防，但日前肝衰竭并发急性胰腺炎的预防临床及实验科研数据较少。根据日前的科研情况，在实质临床工作中，应该更加多地思虑肝脏、肠道、胰腺等组织的整体性。在肝衰竭过程中，积极治疗原发病，改善十二指肠乳头括约肌功能，调节肠道菌群，掌控炎症及感染，有利于避免肝衰竭并发急性胰腺炎的可能。
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引证本文 Citation
陆星宇, 杨晶, 李盼, 等 . 肝衰竭并发急性胰腺炎的机制及预防. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(4): 850-856
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