同济大学医学院科研团队发掘癌症潜在治疗办法
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">5月27日，同济大学医学院袁健、李昀辉<span style="color: black;">一起</span>通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线<span style="color: black;">发布</span>题为“USP25 Elevates SHLD2-Mediated DNA Double-Strand Break Repair and Regulates Chemoresponse in Cancer”的<span style="color: black;">科研</span>论文，<span style="color: black;">科研</span>提出了一个机制模型，即USP25在K64位点用K63连接的多泛素链去泛素化和修饰SHLD2，从而促进NHEJ修复，从而降低癌细胞的化学<span style="color: black;">敏锐</span>性。<span style="color: black;">而后</span>，<span style="color: black;">科研</span>人员<span style="color: black;">研发</span>了基于破坏USP25-SHLD2结合的策略的肽，并证明肽与化疗<span style="color: black;">药品</span>的组合<span style="color: black;">加强</span>了结肠癌细胞和PDX模型的杀伤效率，这<span style="color: black;">寓意</span>着一种潜在的治疗策略，以<span style="color: black;">加强</span>化疗<span style="color: black;">敏锐</span>性并实现更好的结果。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><img src="//q7.itc.cn/images01/20240530/60d01e638c5a411db61fb08dbb48d4a0.png" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><span style="color: black;">科研</span>背景</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">DNA<span style="color: black;">损害</span>反应（DDR）系统<span style="color: black;">针对</span>维持基因组完整性和防止DNA<span style="color: black;">损害</span>至关<span style="color: black;">要紧</span>。DDR通路功能<span style="color: black;">阻碍</span><span style="color: black;">引起</span>基因组不稳定，这是肿瘤<span style="color: black;">出现</span><span style="color: black;">起始</span>和<span style="color: black;">发展</span>的<span style="color: black;">重要</span>驱动力。DNA 双链断裂（DSB）是致命的病变，可<span style="color: black;">诱发</span>一系列细胞DNA<span style="color: black;">损害</span>反应。DSBs<span style="color: black;">经过</span>两种<span style="color: black;">重点</span>途径进行修复，即同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）。NHEJ通路修复增殖细胞中75%的DSB，并在<span style="color: black;">全部</span>细胞周期中<span style="color: black;">出现</span>。屏蔽DNA末端是<span style="color: black;">起步</span>DSB NHEJ修复的核心过程。近期的<span style="color: black;">报告</span>已将shieldin复合物确定为53BP1<span style="color: black;">关联</span>活性的新效应子，可促进NHEJ修复并限制DNA末端切除。shieldin复合物由C20orf196（SHLD1）、FAM35A（SHLD2）、CTC-534A2.2（SHLD3）和REV7<span style="color: black;">构成</span>，SHLD2是该复合体中的<span style="color: black;">重要</span>调节因子。SHLD2的N端与REV7结合，促进SHLD2募集到DSB。SHLD2的C末端与ssDNA末端结合，<span style="color: black;">经过</span>与EXO1和DNA2竞争来防止DNA末端的切除。SHLD2<span style="color: black;">针对</span>促进NHEJ和抗体类别开关重组（CSR）至关<span style="color: black;">要紧</span>。SHLD2的高表达与乳腺癌<span style="color: black;">病人</span>的不良预后<span style="color: black;">关联</span>。然而，对<span style="color: black;">掌控</span>SHLD2活性的调控机制知之甚少。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">翻译后修饰（PTM）在调节蛋白质功能中起着至关<span style="color: black;">要紧</span>的<span style="color: black;">功效</span>。NHEJ通路中<span style="color: black;">重要</span>调节因子的许多PTM已被证明与肿瘤<span style="color: black;">出现</span>和癌症治疗有关。<span style="color: black;">详细</span><span style="color: black;">来讲</span>，ATM对53BP1 N末端的S/T-Q位点进行磷酸化是DNA末端<span style="color: black;">守护</span>和免疫球蛋白类转换重组（CSR）所必需的，促进其与RIF1的相互<span style="color: black;">功效</span>，激活NHEJ修复和癌细胞存活。<span style="color: black;">另外</span>，RNF168对K1268的53BP1泛素化对NHEJ修复、维持基因组稳定性和放射<span style="color: black;">敏锐</span>性至关<span style="color: black;">要紧</span>。然而，调节SHLD2的PTM尚未得到广泛的表征。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><span style="color: black;">科研</span><span style="color: black;">发掘</span></p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">在这项<span style="color: black;">科研</span>中，证明去泛素化酶USP25促进非同源末端连接（NHEJ），从而促进癌症的化疗耐药性。结果<span style="color: black;">显示</span>，USP25在K64位点使SHLD2去泛素化，从而<span style="color: black;">加强</span>其与REV7的结合并促进NHEJ。<span style="color: black;">另外</span>，USP25缺陷会损害NHEJ介导的DNA修复并降低 USP25 缺陷小鼠的类别转换重组（CSR）。USP25在结肠癌的一个亚群中过表达。USP25的耗竭使结肠癌细胞对IR、5-Fu和顺铂<span style="color: black;">敏锐</span>。TRIM25<span style="color: black;">亦</span>被鉴定为一种E3连接酶，负责降解USP25 。TRIM25的下调<span style="color: black;">引起</span>USP25水平<span style="color: black;">上升</span>，<span style="color: black;">从而</span>诱导结肠癌细胞的化疗耐药性。在PDX模型中，成功鉴定了一种破坏USP25-SHLD2相互<span style="color: black;">功效</span>的肽，损害了NHEJ并<span style="color: black;">增多</span>了对化疗的<span style="color: black;">敏锐</span>性。总体而言，这些<span style="color: black;">发掘</span>揭示了USP25是SHLD2调节NHEJ修复途径的<span style="color: black;">重要</span>效应因子，并<span style="color: black;">显示</span>其<span style="color: black;">做为</span>癌症治疗靶点的<span style="color: black;">潜能</span>。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><img src="//q8.itc.cn/images01/20240530/1b0c11414477457e9a6e83fe45dc63c4.png" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><span style="color: black;">科研</span>结论</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">综上所述，<span style="color: black;">科研</span>提出了一个机制模型，即USP25在K64位点用K63连接的多泛素链去泛素化和修饰SHLD2，从而促进NHEJ修复，从而降低癌细胞的化学<span style="color: black;">敏锐</span>性。<span style="color: black;">而后</span>，<span style="color: black;">科研</span>人员<span style="color: black;">研发</span>了基于破坏USP25-SHLD2结合的策略的肽，并证明肽与化疗<span style="color: black;">药品</span>的组合<span style="color: black;">加强</span>了结肠癌细胞和PDX模型的杀伤效率，这<span style="color: black;">寓意</span>着一种潜在的治疗策略，以<span style="color: black;">加强</span>化疗<span style="color: black;">敏锐</span>性并实现更好的结果。</p>
<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">本文链接：https://www.360worldcare.com/medical.article-4996-11.html<a style="color: black;"><span style="color: black;">返回<span style="color: black;">外链论坛：http://www.fok120.com/</span>，查看<span style="color: black;">更加多</span></span></a></p>
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