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胃癌在癌症关联死亡率中排名第三，被认为是全世界最难治愈的癌症之一。亦是严重影响亚洲尤其是东亚人群的疾患。虽然人类表皮生长因子受体2（HER-2）靶向治疗和免疫检测点控制剂已然为特定人群带来福音，但在发展期胃癌中寻找其他靶点势在必行，claudin18.2（CLDN18.2）随之而来。
CLDN18.2是紧密连接蛋白家族成员CLDN18的亚型之一，参与细胞间粘附结构的形成、细胞极性掌控、细胞旁运输、组织通透性调节和信号转导 。CLDN18.2表达于正常胃黏膜细胞，反常激活于胃肠道肿瘤的出现，转移和侵袭过程。临床科研显示，CLDN18.2靶向单抗联合化疗（EOX：表柔比星 + 奥沙利铂 + 卡培他滨）可明显延长CLDN18.2高表达晚期胃及胃食管结合部肿瘤病人的存活期。因此呢，检测CLDN18.2表达水平针对筛选出CLDN18.2靶向治疗临床可获益的病人至关要紧。
2024年4月，北京大学肿瘤医院核医学科杨志专家/朱华科研员团队与消化内科沈琳教授/齐长松医生团队合作在J Nucl Med杂志发布了一种新型纳米抗体分子探针68Ga-NC-BCH的首例临床PET显像科研[2]。科研结果表示，新型纳米抗体探针PET探针经过系统量化CLDN18.2的全身病灶表达，有助于CLDN18.2靶向治疗策略选取和治疗反应监测。
科研背景
迄今为止，CLDN18.2 尚没标准检测办法，大都数检测办法为免疫组织化学 。免疫组织化学是一种侵入性过程，限制于样本取样部位及样本数量，不可反映肿瘤内 CLDN18.2 表达的异质性。此前，124I标记的CLDN18.2人源化抗体124I-18B10（10L）的临床结果，显示其在肿瘤病灶中可检测到CLDN18.2[1]。然而，抗体的分子量很强，引起循环到肿瘤部位必须较长时间，影像周期较长，病人没法在一天内完成显像，需求病人拥有较高的依从性。纳米抗体是日前可结合抗原的最小抗体单元，分子量为全抗的1/10，身体循环半衰期短，血液清除速度快，可匹配半衰期短的放射性核素以进行当天影像。拥有要紧的道理。
科研内容
团队首要运用短半衰期核素68Ga对CLDN18.2靶向纳米抗体进行放射性标记得到高放射性活度、稳定性的探针68Ga-NC-BCH。临床前科研显示 68Ga-NC-BCH身体代谢速率快，血液清除半衰期为22.77 min，对 CLDN18.2阳性肿瘤拥有较好的亲和力与特异性（图1）。 
图1. CLDN18.2靶向纳米抗体开发及临床转化思路
随后，科研团队对纳入的11例患者进行68Ga-NC-BCH显像。从5例病人的全身动态影像的生物分布能够看出除胃和肾脏外，重点器官中示踪剂浓度随着时间的推移快速增多并逐步下降至稳定状态，肾脏和胃的放射性浓度则随时间推移而升高（图2）。探针在胃的较高摄取与临床前科研结果一致，从影像学方向验证了CLDN18.2在胃黏膜的较强生理性表达。纳米抗体经过肾脏从身体排出，因此呢探针在人体和动物中均表现出很强的肾滞留性。另外，探针在1 h内经心血池循环后逐步浓聚在淋巴结转移灶，病灶标准摄取平均值（SUVmean值）随着时间从注射时刻起始逐步增多。
68Ga-NC-BCH PET/CT 共在9例病人中检测到225 个病灶，分布在肝脏、淋巴结、骨骼、腹膜、胸膜、腹壁和卵巢，18F-FDG PET/CT 检出 209 个病灶。两种探针检测到的所有阳性病灶之间的肿瘤与非肿瘤比值(T/NT)存在明显差异，68Ga-NC-BCH PET/CT检测到的淋巴结和腹膜转移灶的T/NT明显高于18F-FDG（P < 0.01）。
68Ga-NC-BCH 摄取在肝转移中最高，其次是淋巴结和骨骼， CLDN18.2 表达2+与3+的病人之间 SUVmax 存在明显差异，18F-FDG PET/CT在不同CLDN18.2表达程度病灶之间的SUVmax均没明显性差异。先前未接受 CLDN18.2 靶向治疗的4例病人的阳性病变的标准摄取最大值（SUVmax）略高于接受CLDN18.2靶向治疗的病人。另外， 68Ga-NC-BCH亦反映了同一病人的不同转移灶之间的CLDN18.2表达亦不同。
68Ga-NC-BCH PET/CT 可检测较小的腹膜和胸膜转移灶（图2）。病人 9 是一名女性晚期胃癌病人，CLDN18.2 表达水平为 40%，2+。左侧胸膜转移结节和增厚腹膜在 18F-FDG PET/CT 上未表示显著摄取，而 68Ga-NC-BCH PET/CT 表示高摄取（SUVmax, 3.1 vs. 5.7）。病人 4 是一位男性结肠癌病人，其 CLDN18.2 表达水平为 40%，3+。在 18F-FDG PET/CT 上，腹部转移淋巴结表示轻度摄取，而在 68Ga-NC-BCH PET/CT 上表示高摄取（SUVmax，1.4 vs . 5.6）。 
图 2. (A) 病人 9 晚期胃癌，CLDN18.2 表达水平 40%，2+。68Ga-NC-BCH PET/CT 表示左侧胸膜转移结节（红色箭头SUVmax，3.1）和增厚腹膜（绿色箭头SUVmax，5.7）高摄取，18F-FDG PET/CT未表示出摄取（ 蓝色箭头和白色箭头）。(B) 病人 4 结肠癌， CLDN18.2 表达水平 40%，3+。在 18F-FDG PET/CT 上，腹部转移淋巴结（白色箭头）表示轻度摄取， 68Ga-NC-BCH PET/CT（蓝色箭头）表示高摄取（SUVmax，1.4 vs. 5.6）
科研成果及展望
本科研重点评定探针在反映CLDN18.2的人体生理性表达和检测肿瘤病灶的能力，并探讨了PET影像与靶向 CLDN18.2 治疗响应的重点关系。
结果显示CLDN18.2 特异性纳米抗体核素探针68Ga-NC-BCH，可实现当日 PET影像。68Ga-NC-BCH的摄取与CLDN18.2的表达水平明显关联，68Ga-NC-BCH PET/CT经过系统量化 CLDN18.2 的全身病灶表达，有助于CLDN18.2 靶向治疗策略选取和治疗反应监测。
北京大学肿瘤医院的齐长松医生、郭锐医生、陈艳朋友（日前就读于北京工业大学）、北京大学医学部的李忱震博士为该文案的一起第1作者。
参考文献：
[1] Wang S, Qi C, Ding J, et al. First-in-human CLDN18.2 functional diagnostic PET imaging of digestive system neoplasms enables whole-body target mapping and lesion detection. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023;50:2802–2817.
[2] Qi C, Guo R, Chen Y, et al. 68Ga-NC-BCH whole-body PET imaging rapidly targets
Claudin 18.2 in lesions in gastrointestinal cancer patients. J Nucl Med. 2024;00:1–8. DOI: 10.2967/jnumed.123.267110.
通讯作者 
朱华 科研员
北京大学肿瘤医院科研员、博士生导师
北京大学肿瘤医院影像教研室副专家
国家级青年人才项目得到者
曾获市“百千万”、市“高创计划”青年拔尖，市“科技新星”
中国核学会放射性药品分会秘书长
《肿瘤综合治疗电子杂志》，J. Pharm. Anal, EJNMMI RPC, JLCR等期刊编委
近5年，主持国家自然科学基金重大科研计划重点项目1项、面上项目2项、北自然京津冀基本合作专项，首都医学发展研究基金，北京市科委科技新星委交叉项目等；发布第1/通讯SCI论文60余篇，如 J. Nucl. Med. 4篇(均通讯)，Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 12篇，Clin Cancer Res/JITC/Adv. Sci/Research/Small/J. Pharm. Anal. 等。 
沈琳 教授
专家医师、教授、博士生导师
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科专家、I期临床实验病区专家
北京学者
北京市明显贡献专家
中国抗癌协会肿瘤精细治疗专业委员会专家委员
中国抗癌协会肿瘤药品临床科研专业委员会首届专家委员
中国临床肿瘤学会临床科研专家委员会专家委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任专家委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委员会专家委员
《肿瘤综合治疗电子杂志》主编 
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审核：医路阳光
排版：阿希雅
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发表于 2024-5-19 01:31:54