|
近期，中国科学技术大学蔡刚课题组与南京农业大学王伟武课题组合作，首次在亚纳米尺度上描绘出DNA修复的重要蛋白ATR激酶的三维结构，从而能够认识这种蛋白对DNA损害的响应机制，该成果发布在12月1日的顶级学术期刊《科学》上。
细胞经过持续分裂来修补和替换受损组织，每一次的分裂都必须重新“复印”一次细胞的“遗传蓝图”。随着DNA的复制，“错印”不可避免地出现了，这种损害若是置之不睬，就会引起细胞的死亡。
一旦感受到DNA损害的迹象，一种叫做ATR激酶的蛋白质就会活化细胞固有修复系统。做为机体负责维持细胞稳态的六大蛋白质激酶之一，ATR蛋白负责起步细胞对DNA损害和复制压力的修复。当这个家族的蛋白质发掘了问题，例如DNA损害，ATR就会激活修复损害所必要的下游信号通路。
视频：专家以“近原子分辨率”描绘DNA修复重要组分的结构 
经过ATR-ATRIP复合物起步细胞DNA损害应答 /王国燕、陈磊制图
解析ATR激酶的活化机制始终是生命科学行业的核心问题之一。这个问题包含ATR激酶是怎样响应DNA损害的，又是怎样被活化的。
论文通讯作者、中国科学技术大学蔡刚教授介绍说，他的团队利用电子显微镜，在3.9埃即0.39纳米的精度下构建了酵母中的Mec1-Ddc2复合物的原子模型。这种复合物，对应于人身体的ATR蛋白和它的信号通路伴侣蛋白ATRIP。酵母Mec1-Ddc2复合物和人类ATR-ATRIP复合物具有高度的保守性，结构类似度高。“咱们相信从酵母Mec1-Ddc2复合物中得到的信息，能够帮忙阐明人类ATR-ATRIP复合物的结构和分子机制。” 
酵母Mec1-Ddc2复合物的三维结构 /王国燕、马燕兵制图
蔡刚同期指出，运用顶级的冷冻电子显微镜对Mec1-Ddc2复合物进行观察，能够得到近原子级别精度的三维结构，该结构已然验证并拓展了现有的关于ATR的多个发掘。 
高清结构揭示了ATR激酶活性调控的分子机制和重要调控位点，为研制新型ATR激酶控制剂用于肿瘤治疗奠定了结构基本。/蔡刚课题组
蔡刚说，ATR激酶被视为潜在的癌症治疗靶点已有很长期了。高分辨率的结构信息揭露了ATR激酶的调控位点，处在待激活状态的ATR，一旦检测到DNA损害迹象，会快速被激活。“阐明这些位点的调控机制，有望指点新型癌症治疗药品的研发。”
蔡刚教授和他的团队日前正在对酵母Mec1-Ddc2复合物及人类ATR-ATRIP复合体的不同激活周期进行影像，期望研发特定性更强和效率更高的ATR控制剂，以便探索优化癌症治疗的可能性。
来源：中国科大官方微X
| 
发表于 2024-6-21 22:55:29