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1.分子胶前世今生
首次提出分子胶概念的是哈佛大学化学生物学家斯图尔特·施赖伯（Stuart Schreiber）。1992年，他在科研论文（Immunophilin-sensitive protein phosphatase action in cell signaling pathways）中阐述了免疫控制剂环孢菌素A与其受体环孢亲和蛋白的结合模式，两者之间存在高亲和力相互功效，他将小分子环孢菌素A视作“分子胶水”。
环孢菌素A以分子胶形式发挥功效
 截图源自：Cell，药融咨询整理
如今，最广为人知的分子胶药品为沙利度胺（thalidomide）、泊马度胺（pomalidomide）等免疫调节剂。分子胶因为分子量小、易于成药、可调控蛋白间相互功效等特点，逐步作为制药产业界备受关注的新型治疗技术。
2.技术原理
在各项生命活动中，蛋白质稳态调控是极为重要的生物学事件之一，蛋白质稳态失衡会引起毒性蛋白质的累积，从而引起各样疾患的出现。蛋白质稳态调控系统一般由蛋白质合成、折叠与去折叠、蛋白质降解三个部分构成，而身体天然蛋白质降解重点有两条途径，即泛素-蛋白酶体途径及自噬途径。
泛素-蛋白酶体降解途径：泛素是一种小分子蛋白，分子量约为8.45kDa，重点功能为标记待分解的蛋白质，从而使其被蛋白酶体降解。蛋白泛素化标记完成后，泛素可释放信号，进一步使待降解蛋白被蛋白酶体切割、降解成7-8个氨基酸长的肽段，从而降解成氨基酸。
分子胶技术是基于泛素-蛋白酶体降解系统的重点技术类型之一。在靶向蛋白质降解行业，分子胶一般为单价小分子（分子量少于500Da），其详细功效机制为改变E3连接酶表面，从而阻断E3连接酶与天然底物的结合，诱导待降解的特定蛋白结合于E3连接酶，进一步促进特定蛋白的泛素化修饰，最后使其被蛋白酶体降解。
某些与疾患关联的蛋白质因为其生物学特性的繁杂性，可能拥有多个结构域或多个功能位点，难以与药品分子形成稳定的结合，这些蛋白迄今仍没法运用小分子药品或抗体等传统药品有效靶向，分子胶技术的发展则为处理该问题供给了可能性。
分子胶类药品功效机制
 截图源自：Tocris Bioscience官网，药融咨询整理
3.分子胶表率药品
最早获准的分子胶药品为沙利度胺，商品名为反应停。上世纪六十年代，沙利度胺因拥有镇静催眠功效且能有效控制孕妇晨吐，而被做为新型镇静催眠类非处方药在德国获准上市。随后，因为母亲在孕期过度吃下沙利度胺而引起胎儿“海豹样肢体畸形”，诱发二十世纪最为著名的药害事件——“反应停事件”，这亦是全世界药品警戒史上的里程碑事件。
随后，沙利度胺被发掘对多种难治性疾患都拥有较好的疗效，但其药理功效机制并不知道。直至2010年，日本专家发掘沙利度胺分子结构中的一部分能够与CRBN（E3泛素连接酶）相互功效，另一部分能够连接至IKZF1/3蛋白，小分子沙利度胺诱导该两种蛋白靠近，随后CRBN泛素化IKZF1/3，引起IKZF1/3被蛋白酶体降解，继而调降下游MYC/SALL4/IRF4/TNF-α等蛋白的表达，从而发挥抗血管生成、控制细胞增殖、抗炎症反应等功效。
沙利度胺及其类似物化学结构
 截图源自：药融云全世界药品开发数据库
日前，全世界共有3款分子胶药品获准上市，分别是沙利度胺、来那度胺以及泊马度胺，因为它们在实体瘤（如黑色素瘤、前列腺癌和分化型甲状腺癌等）和血液系统恶性肿瘤中的治疗中有明显效果，日前已获美国FDA准许用于治疗多发性骨髓瘤等疾患。按照药融云全国医院营销（全终端）数据库，2023年我国沙利度胺胶囊、来那度胺胶囊、泊马度胺胶囊以及沙利度胺片等度胺类药品营销额合计为13.49亿元。
度胺类药品营销额
 截图源自：药融云全国医院营销（全终端）数据库
4.跨境药企强势入局
基于分子胶技术的蛋白质降解剂研发日前尚处在起步周期。国内外公司均在积极布局，但大都数在研项目仍处在临床周期。随着分子胶技术的治疗潜能逐步显现，大型跨境药企起始加大在这一行业的投资与合作力度，诺和诺德、默沙东、罗氏等药企强势入局。
2月28日，诺和诺德宣布与美国生物科技机构Neomorph合作研发分子胶以治疗罕见疾患，按照协议条款，Neomorph将收到里程碑付款以及开发资金，还有资格得到将来的临床、商场和营销里程碑付款，针对多个靶点的合作总额高达14.6亿美元。另外，Proxygen与德国默克、默沙东在去年签署了研发分子胶降解剂的协议，而Monte Rosa Therapeutics机构也在去年与罗氏达成合作，将一起研发靶向癌症和神经疾患致病蛋白的分子胶药品。
国外分子胶关联机构统计（部分）
 数据源自：Nature Biotechnology，药融咨询整理
国外分子胶行业的表率公司为Monte Rosa，该公司成立于2018年，总部位置于瑞士巴塞尔，是一家致力于发掘和研发一系列新型分子胶降解剂精细药品的生物技术机构。按照Monte Rosa官网，日前机构公开的制品管线共有6条，其中，1款制品进入了临床实验Ⅰ期周期，其余5款制品处在临床前周期。在研管线中，发展最快的MRT-2359是一款靶向GSPT1的口服分子胶降解剂，用于治疗过度表达一种Myc家族基因（c-Myc、N-Myc和L-Myc）的癌症,例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、血红素恶性肿瘤等。
Monte Rosa在研管线
 截图源自：Monte Rosa官网
国内方面，分子胶行业的表率公司有康朴生物、成都分迪药业等。按照药融云数据库表示，2023年6月27日，分迪药业首个双靶点分子胶降解剂——FD-001胶囊在中国获准进入临床，在研适应症为复发/难治性血液肿瘤（以AML为主、包含MDS、MM、NHL等），注册类型为1类新药。该机构开发的分子胶降解剂FD-001从药品发掘至获准临床用时仅11个月，在开发速度及效率方面拥有明显优良。
FD-001开发信息
 截图源自：药融云全世界药品开发数据库
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发表于 2024-6-23 23:14:09
