|
源自：美柏医健
正文共：8121字
预计阅读时间： 21分钟
在癌症治疗行业，免疫治疗携带多项成果已然崭露头角，而癌症疫苗做为其中的科研热点亦初露端倪。癌症疫苗不仅有着普通疫苗的预防功效，例如宫颈癌疫苗，亦能以治疗性疫苗发挥着激活人体免疫系统的功效，杀伤肿瘤细胞。
癌症疫苗种类繁多，包含细胞疫苗、核酸疫苗、蛋白多肽疫苗和基因工程疫苗等。没论何种疫苗，都是将肿瘤抗原呈递给免疫细胞，激活免疫反应，从而达到抗癌效果。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）上亦重点收录了有些癌症疫苗发展，咱们将与大众分享！
RNA疫苗
核酸疫苗是将编码某种抗原蛋白的外源基因(DNA 或RNA ) 直接导入动物体细胞内，并经过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，以达到预防和治疗疾患的目的。
肿瘤RNA疫苗，顾名思义，则是将肿瘤抗原的RNA导入身体，产生免疫应答而达到抗癌效果。通常来讲，RNA疫苗运用信使RNA（mRNA），这是翻译成蛋白质的模板。今年ASCO上共有三项mRNA疫苗的介绍，咱们将逐项讲解。
第1科研关于癌症疫苗mRNA-4157单药在可切除实体瘤以及联合PD-1抗体K药在不可切除实体瘤中的应用。这是一项剂量爬坡一期临床实验，重点终点检测药品的安全性、有效性和免疫原性。
mRNA-4157是一种编码多种新抗原的脂质类个性化疫苗，用以诱导新抗原特异T细胞和关联抗癌反应。病人接受不同剂量多达9个疗程的疫苗注射。
总共33名病人接受了mRNA-4157治疗，其中13人为单药，20名联合K药。无剂量限制毒性（DLT）被报道，治疗关联副功效亦较低且是可逆的，亦无观察到等级超过3的药品关联副功效。
在13名辅助单药治疗的病人中，12名依旧保持没疾患状态，中位随访期为8个月。联合用药的20名病人中，其中12人对前期的免疫检测点控制剂耐药。最后16名病人肿瘤分期出现改变：5个药品联合疗程内产生1个CR，2 PR，5 SD，而5 PD，2 iuPD和1个没法评定病人仍在科研中【1】。
这项科研提示咱们mRNA-4157在实体瘤中的安全性和耐受性，以及联合K药产生的有效性，能够推进到二期临床实验。
第二项科研是名为ECI-006癌症疫苗在可切除黑色素瘤中的一期临床科研。ECI-006是一混合疫苗，包含各样DC激活分子和黑色素瘤特异肿瘤关联抗原（TAA）的mRNA。科研目的为了验证ECI-006做为辅助治疗的安全性和免疫原性。
20名2c-4期手术黑色素瘤病人接受5次ECI-006注射，分别在第1天、第2、4、6和14周。最后19名病人完成治疗，1名低剂量组病人因为疾患复发而终止治疗。ECI-006耐受性良好，未发掘超过3级严重副功效。
所有治疗关联副功效中，肌痛 (15%)和疲劳 (25%)报道最多。按照既定标准，低剂量和高剂量组分别有4/10和3/9病人产生疫苗诱导免疫响应。ECI-006的耐受性和免疫原性亦为后续与PD-1抗体联合供给了临床依据【2】。
最后一项科研研发了针对肿瘤细胞的新抗原，并经过抗原表位设计mRNA疫苗靶向这种新抗原，从而达到抗肿瘤的目的。新抗原对肿瘤个性化治疗至关要紧，科研亦证明新抗原特异T细胞存在于大都数肿瘤中，是个性化疫苗的要紧靶点。
该科研经过肿瘤浸润淋巴细胞鉴定出肿瘤特异突变，并这里基本上研发鉴定出T细胞抗原表位。这是首次在转移上皮细胞癌中鉴定新抗原，预测新抗原表位和突变，并最后研发出名为mRNA-4650的癌症疫苗。
日前这款疫苗正在最少有一个可切除位点的转移性黑色素瘤、胃癌和泌尿生殖癌病人中进行一期/二期临床实验。病人每两周注射一次疫苗，共四个疗程。重点终点是安全性、耐受性、T细胞响应以及ORR。
结果显示：mRNA-4650所有剂量均安全，无发掘DLT和药品关联严重副功效。科研观察到响应新抗原表位的特异CD8和CD4 T细胞，但未观察到肿瘤消退。不外，这为与免疫检测点控制剂和过继T细胞治疗供给了可能性【3】。
多肽疫苗
多肽疫苗是根据病原体抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列，经过化学合成技术制备的疫苗。倘若能找到肿瘤细胞中特异的抗原，并以此氨基酸序列研发癌症疫苗，能够激活关联免疫细胞杀伤详细相同抗原的肿瘤细胞。
今年ASCO有两项关于多肽癌症疫苗的科研：第1项是多种多肽疫苗混合在侵袭性肿瘤中的应用；第二项是基于新抗原的多肽疫苗的临床疗效。
第1项科研中，侵袭性癌症病人的肿瘤和淋巴结微环境之间的科研不多，亦无行之有效的途径来进行调控。不外，多种多肽疫苗治疗或许能处理这种问题，况且在临床安全性上亦能得到保证。
该科研总招募了11名病人，并经过各样办法确定了众多的靶点。病人先每隔1星期在淋巴结处皮下注射疫苗，共8次。而后在经过CT或PET在肿瘤活性部位皮下注射疫苗，共10次。
科研结果表示：没论疾患发展状况怎样，100%的病人对治疗产生响应，其中80%达到CR，20%假性发展病人后来亦发展为CR。
100%病人靶向Bcl-2 (p = 0.001), VCP (p = 0.0001), Ape-1 (p = 0.005)和RCAS1 (P = 0.0001)的Granzyme B水平得到加强，治疗后扫描数据亦得到类似结果。
病人在肿瘤位点(p = 0.002)比非肿瘤位点(p = 0.01)表示出更加多的CD8 T细胞浸润。病人身体肺(p = 0.004)和肝(p = 0.001)转移消失的数目与IL-12提升呈明显关系。
这项科研说明在多种实体瘤的淋巴结和肿瘤位点注射多种多肽疫苗不仅安全靠谱，亦能加强晚期病人的临床受益【4】。
第二项科研中，新抗原疫苗能够激活T细胞从而杀伤肿瘤细胞。然而，大都数多肽疫苗要么选取HLA结合表位，要么选取HLA呈递表位，都不可诱导个性化T细胞响应。该科研认为结合到多种自体HLA等位基因的个性化表位能够诱导T细胞响应。
科研人员在两项临床实验中给病人注射了合成长链多肽（SLP）疫苗，分别鉴定出单HLA和3 HLA等位基因的抗原表位，并经过CD8和CD4 T细胞响应得以验证。最后，她们研发出一种个性化疫苗，能结合从12种肿瘤抗原源自的14个HLA等位基因。
结果表示：单HLA结合表位和HPV特异T细胞响应无关联性。相反，一类HLA个性化抗原表位与CD8 T细胞响应一致性为90% (p < 0.001)，二类HLA个性化抗原表位与CD4 T细胞响应一致性为69% (p = 0.005)。
个性化抗原表位的数值能够预测SLP疫苗临床实验的T细胞响应率。经预测，91%和100%的多肽疫苗能分别诱导CD8和CD4 T细胞响应【5】。
DC疫苗
DC细胞俗叫作树突状细胞，因成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名。DC是人身体抗原递呈能力最强的细胞。这些细胞能有效识别抗原，并把抗原呈递给免疫细胞，激活得到性免疫系统，产生正常的免疫反应。
DC疫苗经过采用病人自体的单核细胞在体外培养诱导生成DC，而后负载相应的肿瘤抗原，制成负载肿瘤抗原的DC，再将这些DC细胞注入身体后刺激身体的肿瘤杀伤性淋巴细胞增殖，发挥长时间肿瘤监测功效和肿瘤杀伤功效，达到消灭肿瘤的目的。
今年ASCO有两项关于DC疫苗的报告。第1项是关于自体DC疫苗在转移性黑色素瘤中的科研；第二项是靶向HER2的DC疫苗在转移性癌症中的科研。
在第1项科研中，初期科研发掘癌症病人存活深受肿瘤分期和负荷的影响。而这项科研的目的便是为了揭示黑色素瘤病人存活期与接受特异疫苗之间的关系。
所有病人拥有可切除的肿瘤部分，并将其培养成肿瘤细胞系。细胞系经射线照射后，与DC一块培养产生DC疫苗。疫苗先每周注射一次，连续三周；而后每月注射一次，连续五个月。该科研收集了两项二期临床数据：一项单臂(NCT00948480)，一项随机(NCT00436930)。
这项数据包含45名男性和27名女性，平均年龄52岁（17-83）。肿瘤源自为37例淋巴结、20例内脏和15例软组织。所有存活病人经历了5年随访，仅有轻微细胞毒性。所有72位病人的中位OS为49.4个月，5年OS为46%。
存活期与初始三次注射的DC和照射肿瘤细胞的数量无关联性。复发3期病人(n=18) 5年OS为72%，不可测绘4期病人(n=30) 5年OS为53%。可测绘4期病人(n=18)经历了平均4次前治疗，她们中位OS为18.5个月，2年OS为46%【6】。
在第二项科研中，科研者研发出靶向HER2的自体DC疫苗，经过腺病毒转导。在动物实验中，这种疫苗治愈了所有肿瘤移植小鼠。这项科研将这些发掘转化为临床实验。
这是一项开放的一期临床实验，招募病人标准有两条：一是经过最少一次标准治疗后发展的转移性肿瘤病人；二是HER2免疫组化水平较高的高危害膀胱癌病人。
第1部分病人中，最低剂量疫苗（5ⅹ106细胞，N=7，2人未能评定）并没临床受益。在第二和第三剂量水平（107和2ⅹ107细胞，N=7和N=4，分别有0和1人未能评定），观察到1个CR（卵巢癌），1个PR（胃癌）和3个SD（1个卵巢癌和2个结肠癌）。
两名接受疫苗做为辅助治疗的病人在超过24和36个月无复发。第二部分病人中（N=6，2人未能评定），1男性乳腺癌病人表示SD。科研发掘两年随访未发掘心脏毒性。下表是响应评定数据【7】。
基因工程疫苗
基因工程疫苗是将病原的守护性抗原编码的基因片段克隆入表达载体，用以转染细胞或真核细胞微生物及原核细胞微生物后得到的产物。或将病原的毒力关联基因删除掉, 使作为不带毒力关联基因的基因缺失疫苗。
今年ASCO报道了两项基因工程疫苗的科研。第1项关于沙粒病毒淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）疫苗在HPV16驱动的癌症中的科研；第二项关于沙粒病毒载体平台促进CD8 T细胞免疫关联科研。
在第1项科研中，癌症的有效免疫必须诱导肿瘤特异CD8 T细胞（CTL）响应，这种响应能够连续反复激活。Hookipa医药机构基于LCMV工程化了一个病毒载体平台(TheraT)。这项科研供给了其中一种先导制品HB-201在HPV16驱动癌症中的临床前数据。
TheraT-E7E6编码了高度免疫原性但非致癌的HPV16癌蛋白E7和E6。TheraT-E7E6的安全性经过两种方式表现：一是载体系统给药后的快速清除，二是在小鼠身体降低神经毒性。TheraT-E7E6能够皮下注射做为系统治疗，亦能瘤内注射做为局部治疗。
治疗结果表示疫苗诱导出海量的CD8 T细胞增殖和高频E7和E6特异CTL响应，伴同平衡的效应/中心记忆T细胞群体。这些响应在继续注射TheraT-E7E6会进一步提高和激活。
TheraT-E7E6明显降低了同系小鼠TC-1肿瘤模型的肿瘤负荷，这是一种HPV驱动的模型。即使在高肿瘤负荷(~300mm3)小鼠中，TheraT-E7E6亦能明显掌控肿瘤生长和加强存活率，拥有高频的E7特异CTL能维持几周之久。
TheraT治疗后肿瘤根除的动物可维持长效免受肿瘤再攻击。另一，TheraT在免疫检测点抑制剂复发模型中亦表示出有效性，并且能够与这些控制剂联合达到协同功效【8】。
在第二项科研中，诱导出对TAA强力CD8 T细胞免疫是肿瘤治疗中重要且充满挑战的目的。这项科研经过研发基于沙粒病毒递送平台来应对这项挑战。
此前科研表示：基因工程化LCMV载体TheraT虽然能够诱导TAA特异CD8 T细胞免疫，但重新注射这些载体并不可提高连续响应。因此呢，科研者工程化以及特化了基于不同沙粒病毒的递送平台。
结果表示：异源TheraT(CAND) – TheraT(LCMV)和TheraT(PIC)-TheraT(LCMV)能经过增多免疫显性而连续提高TAA特异CD8 T细胞响应。
相应地，小鼠尾静脉注射疫苗促发50% TAA抗原表位特异CD8 T细胞响应，并治愈了移植肿瘤。相反，TheraT(MOP) – TheraT(LCMV)因为T细胞抗原表位交叉反应而拥有较差免疫原性，不可有效激活T细胞免疫【9】。
小结
疫苗的诞生使人类摆脱了众多传染性疾患的困惑，而接种疫苗亦作为每一个人不可或缺的经历。癌症疫苗的概念不仅能够使咱们对疾患防患于未然，亦能激活人体的免疫系统来战胜癌症。但因为癌症本身是一种繁杂的疾患，明显还无一种疫苗能抵抗所有癌症。
ASCO的科研使咱们认识到，不同癌症不同病人存在着不同的抗原，仅有找出这些特异的抗原，针对性地研发出关联疫苗，才可有的放矢的激活病人免疫系统，控制肿瘤细胞的生长。癌症疫苗联合其他疗法有可能更好地发挥效应，使病人更大程度地获益！
参考文献：
【1】Howard A. Burris, Manish R. Patel, Daniel C. Cho, Jeffrey Melson Clarke, Martin Gutierrez, Tal Z. Zaks, Joshua Frederick, Kristen Hopson, Kinjal Mody, Alverina Binanti-Berube, Celine Robert-Tissot, Bree Goldstein, Ben Breton, Jing Sun, Shan Zhong, Scott K. Pruitt, Karen Keating, Robert S. Meehan, Justin F. Gainor. A phase I multicenter study to assess the safety, tolerability, and immunogenicity of mRNA-4157 alone in patients with resected solid tumors and in combination with pembrolizumab in patients with unresectable solid tumors. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 2523).
【2】ANA Maria Arance Fernandez, Jean-Francois Baurain, Christof Vulsteke, Annemie Rutten, Ainara Soria, Javier Carrasco, Bart Neyns, Brenda De Keersmaecker, Tim Van Assche, Bertil Lindmark. A phase I study (E011-MEL) of a TriMix-based mRNA immunotherapy (ECI-006) in resected melanoma patients: Analysis of safety and immunogenicity. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 2641).
【3】Gal Cafri, Jared J. Gartner, Kristen Hopson, Robert S. Meehan, Tal Z. Zaks, Paul Robbins, Steven A. Rosenberg. Immunogenicity and tolerability of personalized mRNA vaccine mRNA-4650 encoding defined neoantigens expressed by the autologous cancer. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 2643).
【4】Juan Pablo Marquez-Manriquez, Pedro Alejandro Lucero-Diaz, Jose Antonio Matute-Briseno, Alejandro Camacho-Hernandez, Dolores Gallardo-Rincon. Effect of subcutaneous multipeptide active antigen-specific immunotherapy at lymph nodes and tumor sites on clinical outcomes in progressive tumors. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 2636).
【5】Eniko Rita Toke, Mónika Megyesi, Levente Molnar, József Tóth, Orsolya Lőrincz, Sjoerd H. van der Burg, Marij Welters, Cornelis Joseph Melief, Wolfgang Schönharting, Sybille Urban, Tim Roehnisch, Uwe Heine, Eszter Somogyi, Zsolt Csiszovszki, Katalin Pántya, Péter Páles, István Miklós, Franco Lori, Julianna Lisziewicz. Prediction the clinical outcomes of cancer patients after peptide vaccination. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr e14295).
【6】Robert O. Dillman, Andrew N Cornforth, Edward Francis McClay, Carol DePriest. Survival by stage and tumor measurability in metastatic melanoma patients treated with autologous dendritic cell tumor cell vaccines. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 2637).
【7】Hoyoung M. Maeng, Lauren Virginia Wood, Brittni Moore, Mohammadhadi H. Bagheri, Santhana Webb, Lee England, Giselle Martinez, Seth M. Steinberg, Svetlana Pack, David Stroncek, John Charles Morris, Masaki Terabe, Jay A. Berzofsky. Preliminary results of a phase I clinical trial using an autologous dendritic cell cancer vaccine targeting HER2 in patients with metastatic cancer or operated high-risk bladder cancer (NCT01730118). J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 2639).
【8】Sarah Schmidt, Weldy V. Bonilla, Mindaugas Pauzuolis, Andrea Reiter, Theresa Kleissner, Daniel Oeler, Felix Stemeseder, Ursula Berka, Bettina Kiefmann, Sophie Schulha, Igor Matushansky, Doron Merkler, Daniel Pinschewer, Klaus Karl Orlinger. Live-attenuated LCMV-based vector for active immunotherapy of HPV16+ cancer. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr e14303).
【9】Klaus Karl Orlinger, Weldy V. Bonilla, Sandra M Kallert, Nicole Kirchhammer, Anna-Friederike Marx, Magdalena Krzyzaniak, Sarah Schmidt, Josipa Raguz, Ursula Berka, Stephan Guenther, Alfred Zippelius, Daniel Pinschewer. Arenavirus-based vector platform for massive tumor self-antigen-specific CD8 T cell immunity. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr e14297).
热门举荐
中国地震局颁布 最权威《地震逃生手册》
扫码 加康宝为好友，发送暗号”医学创新“，进入健康界交流群
版权声明
注：转载仅分享，如有侵权请联系健康界。
文案转载，请关注“健康界”公众号
点击“阅读原文”，下载健康界客户端，认证赢好礼！
百万医健人士，都在看
| 
发表于 2024-6-24 08:17:42
