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引用本文:高倩闽, 陈昕涛, 姚厚山, 等. 发展期直肠癌新辅助放化疗科研发展 [J/CD] . 中华结直肠疾患电子杂志,2020,09 (02): 188-195. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2020.02.014 摘要
我国结直肠癌发病率和死亡率居高不下，直肠癌的发病率与术后局部复发率（LRR）一般高于结肠癌，且手术难度高。日前为了防止直肠癌的局部复发大多采取多学科办法医治。新辅助放化疗（nCRT）做为一种发展中的多学科办法，可加强治愈率又可维持器官功能，在直肠癌治疗中起着至关要紧的功效。本综述旨在阐明nCRT的状况与将来的改进方向。
按照2014年中国恶性肿瘤发病和死亡分析统计，我国结直肠癌发病率（27.08%）位置于第三，死亡率（13.13%）位置于第五［1］。直肠癌发病率约占结直肠癌总发病率的1/2，且以中低位直肠癌为主，中晚期直肠癌占多数［2］。因为直肠癌初期症状不显著，都数病人初诊时即为中晚期直肠癌。一项基于SEER（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）数据库的科研显示，发展期直肠癌（T3/T4N0及TxN＋）病人占TN可评定直肠癌的72.2%［3］。在我国，因为筛查与诊断的普及率与准确率尚与国外先进水平存在必定差距，因此发展期比率更高。
直肠癌手术的技术难点在于：中低位直肠癌处在狭窄的骨盆中，必要完全切除多余的脂肪和直肠系膜。另外，还需充分保存排便、泌尿和性功能，以保准病人的生活质量［4］。因为直肠解剖结构及淋巴回流的特性，直肠癌病人术后局部复发率（local recurrence rate，LRR）一般高于结肠癌，预后差［5］。日前，直肠癌的治疗模式已由过去单一的手术切除发展作为多学科综合治疗模式，其中新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）已作为Ⅱ/Ⅲ期直肠癌的多学科治疗办法之一［6］。
1、nCRT做为直肠癌标准治疗的证据
在许多国家，已针对Ⅱ/Ⅲ期直肠癌的治疗进行了标准化［7］。该办法包括以5-氟尿嘧啶（5-Fluorouracil，5-FU）为基本的nCRT，根治性直肠全系膜切除术（total mesorectal excision，TME）和辅助化疗（adjuvant chemotherapy，aCT）。新辅助化疗多与放疗联合运用，新辅助化疗可与放疗形成协同效应进一步改善直肠癌病人的预后。
20世纪90年代，欧洲国家广泛认为术前放疗是Ⅱ/Ⅲ期直肠癌的标准治疗办法。而后，欧洲癌症科研和治疗组织（EORTC）起步了一项四臂随机实验（EORTC 22921），法国针对无远处转移的Ⅱ/Ⅲ期直肠癌病人起步FFCD 9203实验，比较了术前同步放化疗和单纯术前放疗针对直肠癌的疗效、总体存活率（overall survival，OS）和没发展存活期（progression-freesurvival，PFS）。多篇系统回顾［8,9,10,11］的结论是，术前同步放化疗较术前单纯放疗能够得到更高的局部掌控率、病理完全缓解（pathologic complete remission rate，pCR）率和R0-R1切除术的可行性，但针对OS和PFS并没影响。
亦有实验比较了术前放化疗和术后放化疗的疗效。德国的一项随机对照实验（CAO/ARO/AIO-94）纳入了799位临床分期为Ⅱ/Ⅲ期直肠癌病人，将其分为术前同步放化疗组和术后同步放化疗组。科研结果表示术前组和术后组的10年OS（59.6% vs. 59.9%，P=0.85），10年累积LRR（7.1% vs. 10.1%，P<0.05），远处转移的10年累积发病率（29.8% vs. 29.6%，P=0.9），没病存活率（disease-free survival，DFS）无检测到明显差异，但术前放化疗组LRR较术后放化疗组低（6% vs. 13%，P=0.006），加强了保肛率（19% vs. 39%，P=0.004），降低了治疗关联毒副反应（27% vs. 49%，P=0.001）。该临床实验为直肠癌采用新辅助放化疗供给了有力的证据［12］。
2、新辅助化放疗的适应证
中国结直肠癌诊疗规范指南（2015版），举荐临床诊断为Ⅱ/Ⅲ期（cT3-4b和/或N1-2M0）直肠癌行术前放疗或术前同步放化疗；针对不可手术切除的晚期直肠癌，意见行新辅助同步放化疗，再予以评定肿瘤状况，争取根治性手术［13］。
2013年ESMO指南举荐对直肠癌应按照复发危害进行分层治疗，分层指标包含肿瘤浸润深度（T分期）、淋巴结转移数目（N分期）、距肛缘距离、直肠系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）和肠壁外脉管（extramural vascular invasion，EMVI）侵犯状况等。
运用磁共振影像（MRI）进行术前局部影像针对分期是必不可少的。有科研显示，DTI-MRI能够帮忙更准确地确定直肠癌的肿瘤范围［14］。例如，按照固有肌层以外的直肠系膜浸润深度，cT3直肠癌可进一步分为亚组（T3a<1 mm；T3b 1~5 mm；T3c 5~15 mm和T3d>15 mm）。MRI还能够精确评定MRF的状态，例如从肿瘤到MRF的距离（周缘：CRM）和肠壁外血管侵犯（EMVI）等等。而在没转移的直肠癌危害类别的综合评定中，除T和N分期、EMVI，MRF受累外，还思虑病人特征和病人偏好。
依靠MRI最后能够将病人分为极低危组、低危组、中危组和高危组。中危组直肠癌病人，即"cT3a/b在极低位直肠，未侵犯肛提肌，未侵犯MRF；cT3a/b在中或高位直肠；cN1-2（非结外侵犯），没EVMI"，能从术前同步化放疗中获益［15］，对其进行短期新辅助放疗或nCRT有助于维持外科手术中的TME平面。
另一，磁共振肿瘤消退分级（MRI tumor regression grading，mrTRG）被广泛应用于直肠癌术前临床诊断和治疗反应检测。肿瘤消退在MRI上表现为纤维间质信号填充［mrTRG4~5，纤维化程度低，肿瘤消退少；mrTRG1~3，纤维化程度高，退缩显著；mrTRG4~5组与mrTRG1~3组存活差异有统计学道理，DFS分别为31%和64%（P=0.007），5年OS分别为27%和72% （P=0.001）］［16］。但有Meta分析显示mrTRG和病理肿瘤消退分级（pTRG）关联度低，只能术前与常规病理原因相结合以改善预后［17］。
3、从新辅助放化疗结束到手术的最佳间隔
日前，从新辅助放疗结束到手术的间隔时间大多参考Lyon R 90-01实验［18］。该随机实验证明，新辅助放疗能够使pCR或接近pCR的比例加强［短间隔（2周）10.3% vs.长间隔（6~8周）26%（P=0.0054）］。2018年，一篇综述分析了13项触及19 652名病人的科研，以阐明nCRT与手术之间的间隔怎样影响pCR率［19］。分析发掘，与间隔≤8周相比，在nCRT结束后≥8周进行手术针对直肠癌病人是安全有效的，并且能明显加强pCR率而不增多手术时间或术后并发症。因此到日前为止，最佳间隔被认为是6~8周。
2013年荷兰的一项回顾性分析，提出nCRT后10~11周是降低pCR率的最佳时期，这是迄今最长的手术间隔［20］。2016年，一项随机对照III期实验（GRECCAR-6）比较了nCRT结束与手术之间的间隔（7周vs.11周）对pCR率的影响。结果两组的pCR率无差异（15.0% vs.17.4%，5.7% vs.17.2%；P=0.5983），而11周组的所有术后并发症均明显高于7周组（7周组32% vs. 11周组44.5%；P=0.04）。其中包含腹部会阴切除术（APR）后的手术并发症和会阴伤口的延迟愈合［21］。这项科研提出了新的证据，即nCRT和手术之间较长的间隔不会加强pCR率，且可能会增多术后并发症的出现率。
4、新辅助治疗模式
（一）诱导化疗的应用
诱导化疗指的是在同步放化疗之前进行化疗。现有的临床实验已验证了诱导化疗在直肠癌新辅助治疗中的功效［22,23,24］。在西班牙的GCR-3临床实验中，将108位直肠癌病人随机分为实验组（四周期CAPOX诱导化疗＋CAPOX同步放化疗＋TME）和常规组（CAPOX同步放化疗＋TME＋四周期CAPOX辅助化疗），结果表示实验组的pCR率较常规组差异并没统计学道理（13% vs.14%，P=0.94），两组间的R0切除率亦无差异（87% vs. 86%，P=0.40），然则实验组化疗的Ⅲ~Ⅳ不良反应事件出现率显著少于常规组（54% vs. 19%，P=0.0004）［24］。MSKCC回顾性分析了61位接受FOLFOX方法诱导化疗的局部发展期直肠癌病人，结果表示得到cCR或pCR率为36%（22/61），47%（23/61）的病人有较好的癌细胞反应率［23］。以上科研显示，诱导化疗能减少病人化疗毒性反应，加强化疗耐受性的同期得到较好的肿瘤反应，况且诱导化疗并不影响同步放化疗和手术的实施。日前，诱导化疗已作为NCCN指南举荐的治疗选取。但针对诱导化疗的方法及疗程尚需更加多的大样本Ⅲ期临床实验进行科研。
（二）巩固化疗的应用
巩固化疗指的是在同步放化疗和手术之间的间隔进行化疗。一般状况下，同步放化疗治疗后必须休憩6~8周才可接受手术。在这段时间内倘若缺乏治疗可能存在肿瘤发展的危害。那样，这里时期进行化疗减少肿瘤发展的危害及进一步根除放疗后残余肿瘤细胞，能否达到更好的肿瘤客观缓解率? MSKCC的一项多中心临床实验，将局部发展期直肠癌接受同步放化疗后手术和同步放化疗后分别给予FOLFOX6方法2次、4次、6次化疗再行手术的病人进行比较，结果显示巩固化疗能够增多肿瘤病理缓解率，然则毒性反应随着巩固化疗疗程的增多而增多［25］。复旦大学附庸肿瘤医院进行的一项Ⅱ期临床实验，在新辅助放化疗后行1星期期XELOX化疗，结果表示pCR率为23.7%［26］。以上科研显示，巩固化疗能够加强肿瘤客观缓解率，但日前科研多为Ⅱ期临床实验且样本量较小，缺少高级别的循征医学证据支持。
（三）诱导化疗＋同步放化疗＋巩固化疗的应用
"类三明治"新辅助治疗方法（诱导化疗＋同步放化疗＋巩固化疗）将同步放化疗对肿瘤退缩的效果和诱导化疗及巩固化疗能够加强放化疗敏锐性、掌控全身微转移灶等优点结合以达到进一步加强肿瘤客观缓解率、减少肿瘤复发率的目的［6］。中山大学附庸肿瘤医院进行的一项Ⅱ期临床实验，采用XELOX＋XELOX/RT＋XELOX新辅助方法治疗局部发展期直肠癌。共有49例病人入组，1例病人因毒性反应未能完成巩固化疗，其余病人均完成计划好的治疗方法；4位病人因cCR（临床病理缓解）放弃手术治疗，该科研的pCR率为42.2% （19/45），11.1%（5/45）的病人显现术后并发症［27］。另一一项单臂Ⅱ期临床实验评定FOLFOX/Bev＋Bev/5-FU/RT＋FOLFOX新辅助方法治疗直肠癌的疗效［28］，pCR率为36%（9/25），3年为95%，3年DFS为72.5%。本中心近年来起步了一项临床实验，评定局部发展期直肠癌接受XELOX＋Cap/RT＋XELOX新辅助方法的安全性及疗效，结果表示pCR率为28.9%（11/38），所有病人均按计划完成新辅助治疗，3级不良反应事件出现率为18.4%（7/38）。详见表1。以上科研表示诱导化疗＋同步放化疗＋巩固化疗的新辅助治疗方法拥有较好的应用前景，但仍需更加多的大样本RCT科研来进行验证。
5、nCRT方法的改进
日前，nCRT方法是以氟尿嘧啶类药品为基本的方法。5-FU为胸苷酸合成酶控制药，需静脉用药。卡培他滨做为一种口服的氟尿嘧啶衍生物，能够模拟5-FU连续灌注给药。两者都可做为新辅助放疗同步化疗的药品选取。在过去十年中，针对转移性CRC（mCRC）的某些病人特征，已然开发了近十二种靶向治疗和免疫治疗的药品。检测点控制剂如派姆单抗（pembrolizumab）已被证明可有效延长错配修复（MMR）缺陷和高微卫星不稳定性（MSI-H）mCRC病人的存活率。抗血管生成的贝伐单抗［抗血管内皮生长因子（抗VEGF）］与一线和二线治疗中的化学疗法组合可增多mCRC存活率。西妥昔单抗联合化疗延长了KRAS和所有RAS野生型mCRC病人的存活期。另外，正在科研的免疫疗法，RTK，单克隆抗体和细胞毒性药品的组合同期靶向攻击肿瘤标志物以减少复发。尽管必须更大的临床实验来得到FDA的准许，人类表皮生长因子受体2（HER2）治疗给HER2阳性mCRC病人带来了期盼［29］。
近年来，多项前瞻性临床随机对照实验评定5-FU同步放化疗的基本上联合运用奥沙利铂（oxaliplatin，OX）新辅助治疗方法的疗效及预后，详见表2。
西妥昔单抗的地位日益提升，日前，NCCN指南举荐西妥昔单抗联合标准方法化疗或单药维持在KRAS野生型的晚期或转移性结直肠癌病人中做为一线方法运用。
6、nCRT的局限性
针对T3N0期（ⅡA期）直肠癌病人是不是应该行新辅助治疗存在很强的争议。T3期指的是肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层，或侵犯没腹膜覆盖的结直肠旁组织；但该期肿瘤侵犯的距离差异很大。既往科研发掘T3期直肠癌的浸润深度与预后存在密切关系［50,51］。
日前的影像学技术尚不可对直肠癌病人进行精确评定［17］，导致部分病人分期不准确，进行了过度治疗或未得到即时治疗。另外，日前文献报告的新辅助治疗局部发展期直肠癌的pCR率大都在5%~25%，亦便是说有一大部分发展期直肠癌病人不可从新辅助治疗中获益。
日前无一项直肠癌治疗的随机实验，即使是在进行了超过10年随访的CAO/ARO/AIO-94实验和荷兰TME试验中，运用短程新辅助放疗的治疗方法或新辅助放疗联合5-FU的直肠癌治疗方法亦无表示出对远期疗效和OS的积极功效［52,53］。
7、总结与展望
nCRT是日前治疗局部发展期直肠癌的要紧手段，它能够使局部发展期直肠癌降级降期，缩小原发病灶，增多手术机会，加强肿瘤根治率，降低局部复发危害及增多保肛率。但直肠癌在个体化治疗方面仍存在瓶颈：第1，怎样防止分期失误引起错选治疗方法；第二，怎样及早认识病人对化放疗的敏锐度，以采取办法防止肿瘤发展；第三，怎样加强病人对放化疗的耐受度，减少毒性反应；第四，怎样预计nCRT后的肿瘤状况。
尽管经过改进手术和放化疗技术明显降低了LRR，远端转移仍然是局部晚期直肠癌病人死亡的最要紧原由。Yamashita等［54］在综述中暗示，基于基因组学（KRAS和TP53的突变、microRNAs、循环肿瘤DNA）、代谢组学（血清癌胚抗原水平）、全身炎症反应（高度改良的格拉斯哥预后评分），创立精细医学的预测模型可能是处理方法。期盼将来有更加多的科研投入到直肠癌新辅助放化疗的科研中，来处理以上问题，给直肠癌病人带来福音。
参考文献略
《中华结直肠疾患电子杂志》
1、刊物简介
《中华结直肠疾患电子杂志》是由于中华人民共和国国家卫生健康委员会主管，中华医学会主办，中国国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院承办，中华医学电子音像出版社有限责任机构出版的专业学术电子期刊。总编为中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院结直肠外科专家王锡山教授。杂志为中国科技核心期刊。
日前，《中华结直肠疾患电子杂志》是我国独一的结直肠疾患专业学术期刊。重点刊登结直肠疾患及关联学科的重点科研成果和最新发展方面的文案，拥有较高的学术权威性和必定的学术导向性。本刊面向国内外公研发行，中国准许刊号ISSN 2095-3224，CN 11-9324/R。日前已被《中国学术期刊网络出版总库》、《中文科技期刊数据库（全文版）》、《万方数据库》、《重庆维普数据库》收录。
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本刊2017、2018、2019年被“中国学术期刊影响因子年报”收录为统计源期刊。
本刊自2016年起连续四年被“中国科技核心期刊”收录，2019年版《中国科技期刊引证报告（扩展版）》表示，《中华结直肠疾患电子杂志》2018年度扩展影响因子为1.190；2018年度核心影响因子0.679（学科排名第14位）。
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发表于 2024-6-25 03:17:27
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