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神经母细胞瘤在发病初期，一般不会表现出尤其的症状和体征（参见《怎样尽早发掘神经母细胞瘤：症状和体征》）。由于发病率低，都数儿科大夫不会马上把平常的发烧、腹泻、腿疼等症状同恶性肿瘤联系起来，因此非常多神经母细胞瘤病例都有过迟迟没法确诊的经历。此时候，孩儿就要接受进一步的实验室和影像学检测，以尽快排除或确认恶性疾患的可能。已然确诊的神经母细胞瘤病人，亦必要定时接受检测以评定治疗效果和监测病情。在近期的一系列文案里，咱们将介绍神经母细胞瘤的诊断和医学检测：实验室检测的部分包含尿儿茶酚胺检测（VMA和HVA检测）、血清NSE检测、血清铁蛋白和LDH检测等；影像学检测包含CT/PET-CT、核磁共振、骨扫描和MIBG等。咱们还会介绍骨髓穿刺和活检等病理学检测、手术病理报告的诠释、确诊和分期依据的检测列表、以及治疗时期的平常检测等。除了文献中的要紧论文，咱们还参考了北美的儿童肿瘤协作组（Childrens Oncology Group）、美国癌症协会（American Cancer Society）和加拿大癌症协会（Canada Cancer Society）的诊疗指点，以及2015年《中华小儿外科杂志》刊登的《儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识》。
在今天的文案里，咱们先来介绍尿儿茶酚胺检测，即一般所说的VMA和HVA检测。文案中检测指标的参考值，来自于美国犹他大学ARUP实验室（ARUP Laboratories）的公开数据。
儿茶酚胺及其代谢产物
儿茶酚胺（catecholamine）是拥有儿茶酚核的胺类化合物的统叫作。人体的肾上腺会释放儿茶酚胺类的激素，包含肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺等。这些激素经血液循环，其代谢产物经过尿液排出体外。倘若肾上腺的神经内分泌细胞变异成肿瘤细胞（一般是神经母细胞瘤或嗜铬细胞瘤），肾上腺就会海量分泌儿茶酚胺类的激素，尿液中的代谢产物亦相应增加。肾上腺素和去甲肾上腺素的代谢产物重点是香草扁桃酸（vanillylmandelic acid, VMA），多巴胺的代谢产物重点是高香草酸（homovanillic acid, HVA），这两种化合物的分子式如下图所示。
按照儿童肿瘤协作组的统计数据，有大约90%的神经母细胞瘤病例，尿液中VMA和HVA的水平会明显上升。尿儿茶酚胺检测从1970年代起始就在临床上广泛运用，为诊断和监测神经母细胞瘤供给依据。
灵敏度和特异度
做为诊断神经母细胞瘤的要紧手段，尿儿茶酚胺检测拥有良好的灵敏度（sensitivity）和特异度（specificity）： 灵敏度亦叫作为真阳性率，指的是在实质为阳性的样本中，经检测判断为阳性的比率。以尿儿茶酚胺检测为例，其灵敏度便是在所有的神母病例中，VMA或HVA水平明显高于参考值的百分比。按照文献中的记录，在新发的神经母细胞瘤病例中，VMA和HVA检测的灵敏度约为80%–95%。特异度亦叫作为真阴性率，指的是在实质为阴性的样本中，经检测判断为阴性的比例。尿儿茶酚胺检测的特异度便是在非神母病人的人群中，VMA和HVA水平无显著超过参考范围的比例。VMA和HVA检测的特异度在95%以上。一个完美的医学检测，灵敏度和特异度都应该是100%。亦便是说，这般的检测不仅能够找出所有病人（灵敏度100%），还能排除所有没患病的人（特异度100%）。VMA和HVA检测的灵敏度和特异度都很高，因此呢能够做为诊断神经母细胞瘤的要紧依据。但必须强调的是，因为神经母细胞瘤的发病率非常低，虽然尿儿茶酚胺检测的特异度很高，通常人群中VMA和HVA阳性的比率（少于5%）仍然大大高于发病率（儿童中约为十万分之一），因此VMA和HVA的检测结果不可做为诊断的重点依据，确诊神经母细胞瘤还必要参考骨髓穿刺或活检等病理学检测结果。另一，大大概5%–10%的神经母细胞瘤病例，VMA和HVA水平在正常范围内，确诊这些病例更必须依靠其他的检测手段。
VMA和HVA的参考范围
在诊断过程中，倘若大夫可疑孩儿的症状同神经母细胞瘤关联，一般就会安排尿儿茶酚胺检测。VMA和HVA检测还被用来评定治疗效果和监测肿瘤发展。一般采用的尿液收集办法有两种：一种是从24小时的所有尿液中取样来测定VMA和HVA水平；还有一种是随机取尿，除了测定VMA和HVA水平，还要测定尿样中的肌酐（creatinine）水平。通常来讲，血液中的VMA和HVA变化不如在尿液中显著，因此除非特殊状况，没须经过检测血液中的儿茶酚胺或其代谢物水平来确诊神经母细胞瘤。
绝大都数神经母细胞瘤的病人都是儿童。倘若年龄太小，收集病人24小时的尿液并不易，因此取随机尿样的做法在儿茶酚胺检测中更为平常。人体的激素水平受膳食、药品、心情、环境的影响很大，尿液中的代谢物水平亦会相应波动，因此随机尿样的VMA和HVA水平可否正常，必要经过比较肌酐水平来判断。通常而言，针对以下几种状况，检测报告应给出VMA和HVA同肌酐的比值： 病人年龄在18岁以下；随机尿样或尿样并非取自24小时内的所有尿液；病人24小时的尿量少于400毫升。正常孩儿尿液中VMA和HVA的水平会随着年龄增长而提升，但不同性别间无显著差别。另一，尿液中的肌酐水平一般和人体肌肉的重量成正比。思虑到这些原因，VMA和HVA同肌酐比值的正常范围在不同年龄的人群中会有所差别，其参考值如下：
香草扁桃酸/肌酐比（VMA/Creatinine） 0–2岁：0–27mg/g CRT3–5岁：0–13mg/g CRT6–17岁：0–9mg/g CRT18岁以上：0–6mg/g CRT高香草酸/肌酐比（HVA/Creatinine） 0–2岁：0–42mg/g CRT3–5岁：0–22mg/g CRT6–17岁：0–15mg/g CRT18岁以上：0–8mg/g CRT有些医院的检测报告会运用mmol/mol做为比值单位，报告上通常都有相应的参考值。
针对运用24小时尿样的检测，18岁以上病人的VMA和HVA水平的参考范围如下： 24小时VMA：0–7.0mg24小时HVA：0–15.0mg亦有公司采用mmol/L做为单位，参考范围为： 24小时VMA：0–35mmol/L24小时HVA：0–40mmol/L值得说明的是，不同的医疗公司可能会给出不同的VMA和HVA参考范围。剧烈运动、极度焦虑、原发性高血压等都有可能导致VMA和HVA水平提升。另一，有些药品（包含有些非处方药和草药）会影响儿茶酚胺及其代谢产物的水平，平常的如安非他明和苯丙胺类化合物、食欲控制剂、溴隐亭、丁螺环酮、咖啡因、氯丙嗪、可乐定、双硫仑、利尿剂（当剂量足以消耗钠时）、肾上腺素、胰高血糖素、胍乙啶、组胺、 肼衍生物、丙咪嗪、左旋多巴、褪黑素、吗啡、硝酸甘油、利血平、三环类抗抑郁药和血管扩张剂等。
为了保准尿儿茶酚胺检测不受影响，病人应在尿液收集前72小时停止吃下关联药品。医院还会意见掌控膳食，不让孩儿吃影响VMA和HVA水平的食品。下图是家长分享的北京儿童医院VMA和HVA检测的重视事项：
国外医院一般亦会需求病人在VMA和HVA检测前72小时停止吃下降压药品和水杨酸类药品（平常的有阿司匹林和水杨酸钠等），不吃含咖啡因、巧克力、茶碱、酒精、香草精的食品和饮料，不吃香蕉等果蔬。通常来讲，少量抗生素对检测无影响。因为尿样的VMA和HVA水平很容易受影响，检测结果稍微高于参考范围的状况并不少见，不该做为确诊和监测神经母细胞瘤发展的依据。
神经母细胞瘤的诊断标准
倘若VMA和HVA的检测结果明显高于正常水平（例如高出参考上限几倍），大夫就会思虑神经内分泌肿瘤的可能。按照1988年在《临床肿瘤学期刊》（Journal of Clinical Oncology）上发布的《神经母细胞瘤诊断、分期和治疗反应的国际标准》以及1993年发布的修订标准，仅有当VMA和/或HVA水平高于均值的三倍标准差以上，尿儿茶酚胺的检测结果才可做为确诊神经母细胞瘤的依据。这一标准日前还在临床上被广泛运用。另一，文献中有论文报告了14个神经母细胞瘤病例在确诊时的VMA和HVA水平，其中有8个病例的VMA水平高于参考范围上限的两倍，有10个病例的HVA水平高于参考范围上限的两倍。这项科研的样本量很小，结论仅作参考。
在严格道理上，确诊神经母细胞瘤必要依据活检或骨髓穿刺等病理学检测结果，VMA和HVA的检测结果只能供给辅助性的依据。在上面说到的国际诊断标准中，只有满足以下两个前提中的任意一个，神经母细胞瘤的病例才可得到确认： 显微镜下的活体检测发掘神经母细胞瘤组织；骨髓中发掘神经母细胞瘤细胞，并且尿检发掘VMA和/或HVA水平高于均值的三倍标准差以上。在临床上，有些大夫会把VMA和HVA水平结合影像学检测结果做为确诊神经母细胞瘤的依据。但倘若无骨髓穿刺、活检或术后的病理学检测，这般做有可能引起误诊，这是由于以下的两种肿瘤亦有类似的实验室和影像学检测结果： 神经节细胞瘤（ganglioneuroma）：神经节细胞瘤（不是神经节母细胞瘤）是一种罕见的良性肿瘤，仅在少许时候会出现恶性病变。有有些神经节细胞瘤病人亦会过量分泌儿茶酚胺，导致尿液中VMA和HVA的水平上升。另一，神经节细胞瘤亦能够经过MIBG检测发掘。嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma）：嗜铬细胞瘤是生长在肾上腺的肿瘤，会直接影响儿茶酚胺类激素的分泌。但同神经母细胞瘤的年龄分布不同，嗜铬细胞瘤的病人都数都是成人。其他经过影像学检测难以同神经母细胞瘤区分的实体瘤病例，倘若显现了VMA和HVA水平上升的状况，亦可能导致误诊。虽然类似的状况并不平常，但在临床上仍应竭力避免。
神经母细胞瘤病人一般要接受多次尿儿茶酚胺检测。在治疗时期，经过监测和比较VMA和HVA水平，尿儿茶酚胺检测能够用来评定治疗效果。结疗以后，定时的尿儿茶酚胺检测能够用来判断神经母细胞瘤可否复发。
其他临床结论
下面咱们列出文献中相关VMA和HVA检测的有些临床结论，供大众参考。 有科研认为，VMA同HVA的比值能够做为神经母细胞瘤预后的参考，比值越低预后越不睬想。这是由于多巴胺经羟化酶催化会转化为去甲肾上腺素，倘若肾上腺产生的羟化酶不足，尿液中VMA（肾上腺素和去甲肾上腺素的代谢产物）和HVA（多巴胺的代谢产物）的比例就会出现变化。羟化酶不足可能是肿瘤组织分化差导致的，因此VMA同HVA的比值可能和神经母细胞瘤的分化程度关联。有科研说到，VMA和HVA检测用于诊断神经母细胞瘤复发，其敏锐度可能仅有55%，因此结疗后复查必要包含影像学检测。神经节母细胞瘤（即一般所说的节母）通常不会引起儿茶酚胺代谢物水平上升。如果VMA或HVA水平高于正常值，节母病人还要接受其他检测，以排除神经母细胞瘤的可能。日本、德国和加拿大曾经经过VMA和HVA检测进行神经母细胞瘤的初期筛查。这几次大规模筛查发掘了更加多的初期神经母细胞瘤病例，这些病例一般有比较好的生物学特征，容易自愈。但后期的统计结果显示，VMA和HVA的初期筛查并没有显著降低神经母细胞瘤的死亡率。思虑到初期筛查可能会导致生物学特征有利的病例接受过度治疗，同期又对其他病例的效果不大，此刻各国都再也不举荐神经母细胞瘤的初期筛查。参考文献
Neuroblastoma treatment (PDQ). Health Professional Version. National Cancer Institute. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK65747/
Homovanillic Acid (HVA), Urine, ARUP Laboratiories. National Reference Laboratory. https://ltd.aruplab.com/Tests/Pub/0080422
Vanillylmandelic Acid (VMA), Urine, ARUP Laboratiories. National Reference Laboratory. http://ltd.aruplab.com/Tests/Pub/0080421
Laboratory Testing. Diagnosis. Neuroblastoma. ARUP Consult https://arupconsult.com/content/neuroblastoma
24-hour urine test, collection instructions. Weland Clinical Laboratories P.C. https://www.welandlaboratories.com/pdf/specimen/Weland_24_Hour_Urine_Collection.pdf
Smith, S. J., Diehl, N. N., Smith, B. D., and Mohney, B. G. (2010). Urine catecholamine levels as diagnostic markers for neuroblastoma in a defined population: Implications for ophthalmic practice. Eye, 24(12), 1792–1796.
Brodeur, G. M., Seeger, R. C., Barrett, A., Berthold, F., Castleberry, R. P., et al. (1988). International criteria for diagnosis, staging, and response to treatment in patients with neuroblastoma. Journal of Clinical Oncology, 6(12), 1874–1881.
Brodeur, G. M., Pritchard, J., Berthold, F., Carlsen, N. L., Castel, V., et al. (1993). Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. Journal of clinical oncology, 11(8), 1466–1477.
Weinstein, J. L., Katzenstein, H. M., & Cohn, S. L. (2003). Advances in the diagnosis and treatment of neuroblastoma. The Oncologist, 8(3), 278–292.
Nakagawara, A., Zaizen, Y., Ikeda, K., Suita, S., et al. (1991). Different genomic and metabolic patterns between mass screening‐positive and mass screening-negative later‐presenting neuroblastomas. Cancer, 68(9), 2037–2044. Gao, R. N., Levy, I. G., Woods, W. G., Coombs, B. A., et al. (1997). Incidence and mortality of neuroblastoma in Canada compared with other childhood cancers. Cancer Causes Control, 8(5), 745–754.本文系对文献的翻译和总结，不承担任何因信息不实而产生的后果。转载须注明出处；未经许可，不得转载。
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发表于 2024-5-24 18:00:46
