219mze 发表于 2024-6-18 03:23:04

《新药的故事1》8、11章 宫颈癌&恶性黑色素瘤


    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">作者: <a style="color: black;">梁贵柏</a></p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">出版年: 2019-7-17</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">阅读：2021-11</p>
    <h2 style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"> 第八章 凝结中国<span style="color: black;">专家</span>毕生心血的HPV疫苗——宫颈癌</h2>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">8.1 假设与验证</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">假设：1974 豪森教授提出HPV<span style="color: black;">长时间</span>慢性感染会<span style="color: black;">引起</span>子宫颈癌。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><span style="color: black;">状况</span>：当时对子宫颈癌的<span style="color: black;">科研</span>集中在单纯疱疹病毒上。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">验证：寻找子宫颈癌细胞中人乳头瘤病毒的遗传物质DNA。豪森教授认为癌细胞中的病毒DNA<span style="color: black;">特别有</span>可能<span style="color: black;">处在</span><span style="color: black;">长时间</span>的休眠状态，并不<span style="color: black;">必定</span>会复制新的病毒体。 发明“钓鱼”的<span style="color: black;">科研</span><span style="color: black;">办法</span>，把人工合成的已知DNA片断做上标记，<span style="color: black;">经过</span>细胞内杂交，设法提取病毒的DNA。在脚底疣、皮肤疣细胞中找到了HPV的DNA片断。<span style="color: black;">思虑</span>到病毒DNA<span style="color: black;">持续</span>变异的特性，改进了传统的“钓鱼”<span style="color: black;">办法</span>，扩大搜索范围，经过十<span style="color: black;">数年</span>的艰苦<span style="color: black;">奋斗</span>，<span style="color: black;">最终</span><span style="color: black;">得到</span>了成功，在子宫颈癌的活体切片里找到了HPV的DNA片断。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">后期<span style="color: black;">科研</span>结果<span style="color: black;">显示</span>：几乎所有的子宫颈癌都是<span style="color: black;">因为</span>HPV的<span style="color: black;">连续</span>性感染<span style="color: black;">导致</span>的，并且约70%的病例<span style="color: black;">是由于</span>HPV家族的HPV-16和HPV-18<span style="color: black;">引起</span>，而这两种型别正好<span style="color: black;">便是</span>豪森<span style="color: black;">科研</span>小组最初<span style="color: black;">发掘</span>并克隆的型别。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">8.2 宫颈癌病毒</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">HPV为乳突病毒科，球形DNA病毒，已<span style="color: black;">发掘</span>200多个型别，传播途径<span style="color: black;">包含</span>密切接触、医源性感染和母婴传播。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">已知HPV型别，大<span style="color: black;">都数</span>不会<span style="color: black;">导致</span>任何症状，且感染期短暂，被感染者能在1～2年之内自愈，但<span style="color: black;">少许</span>被感染者会发展成<span style="color: black;">连续</span>性的感染，<span style="color: black;">导致</span>人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖，表现为寻常疣、生殖器疣(尖锐湿疣)等症状，属低危型HPV感染，低危型的HPV感染率非常<span style="color: black;">广泛</span>。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">被HPV<span style="color: black;">连续</span>性感染的女性中，有5%～10%会逐步恶化，<span style="color: black;">导致</span>宫颈鳞形上皮不同程度的病变，发展成高危型的HPV感染，<span style="color: black;">全部</span>过程<span style="color: black;">一般</span>要10～15年时间，这些进一步的病变有可能<span style="color: black;">最后</span><span style="color: black;">引起</span>恶性的子宫颈癌，<span style="color: black;">作为</span>危及<span style="color: black;">女性</span>生命的恶性<span style="color: black;">疾患</span>，发病率仅次于乳腺癌，居妇科恶性肿瘤的第二位。尽管<span style="color: black;">无</span>子宫颈癌的威胁，男性<span style="color: black;">亦</span><span style="color: black;">一样</span>被HPV感染所<span style="color: black;">困惑</span>，生殖器疣会带来生活上的<span style="color: black;">许多</span><span style="color: black;">不方便</span>，<span style="color: black;">况且</span>HPV<span style="color: black;">亦</span>是肛门癌和阴茎癌的<span style="color: black;">重点</span>感染源。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">1993年，弗雷泽与周健以HPV-16为<span style="color: black;">目的</span>，在酵母细胞中重组和表达衣壳蛋白L1，使其自动聚合成病毒样颗粒，并在动物实验中成功验证了由此<span style="color: black;">诱发</span>的对该病毒型别的免疫反应。这是一个突破性的<span style="color: black;">发展</span>，<span style="color: black;">由于</span>不同的HPV型别<span style="color: black;">便是</span>由L1编码基因的不同而<span style="color: black;">引起</span>的，从理论上讲，能表达和重组L1就能对付多种HPV的型别。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">8.3 宫颈癌疫苗<span style="color: black;">开发</span></p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">临床前动物实验(药理验证)：以病毒样颗粒为<span style="color: black;">基本</span>研制的疫苗<span style="color: black;">能够</span>有效地防止HPV-16的感染</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">临床<span style="color: black;">实验</span>：随机双盲，安慰剂和<span style="color: black;">实验</span><span style="color: black;">药品</span></p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">结果：所有41例新<span style="color: black;">发掘</span>的HPV-16感<span style="color: black;">患病</span>例都来自接受安慰剂的人群组，疫苗的有效性达到了100%。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;"><span style="color: black;">目的</span>：HPV16和18是<span style="color: black;">导致</span>宫颈癌、肛门、阴唇、阴道和阴茎癌症的<span style="color: black;">重点</span>感染源。<span style="color: black;">另一</span>，在生殖器疣的<span style="color: black;">病人</span>中，有90%以上的病例<span style="color: black;">是由于</span>6和11这两个型别的感染<span style="color: black;">导致</span>的。默沙东的<span style="color: black;">专家</span>们以这四个型别<span style="color: black;">同期</span><span style="color: black;">做为</span>抗原，<span style="color: black;">开发</span>4价的HPV疫苗，即把四个不同的疫苗做成一个多价疫苗。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">默沙东是<span style="color: black;">开发</span>多价疫苗的先驱，<span style="color: black;">日前</span><span style="color: black;">全世界</span>最广泛<span style="color: black;">运用</span>的MMR疫苗<span style="color: black;">便是</span>默沙东在20世纪60年代研制的麻疹（Measles）、腮腺炎（Mumps）和风疹（Rubella）3价疫苗（简<span style="color: black;">叫作</span>“麻腮风疫苗”）。不同的病毒<span style="color: black;">必要</span>被不同对待，不同型别的病毒<span style="color: black;">亦</span>有其各自的特点，用于重组和表达HPV-16的<span style="color: black;">前提</span>不<span style="color: black;">必定</span>适用于HPV-18，<span style="color: black;">因此</span>对<span style="color: black;">每一个</span>型别<span style="color: black;">必要</span>分别进行优化，找到稳定的能用于大规模生产的<span style="color: black;">前提</span>。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">2006年6月在美国上市，商品名为佳达修® 是世界上首个能够预防癌症的疫苗。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">凭借对HPV疫苗发明做出的杰出贡献，弗雷泽当选为“2006年度澳大利亚人”，这是澳大利亚<span style="color: black;">百姓</span>所能<span style="color: black;">得到</span>的最高荣誉。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">2017年，这支凝结着周健博士毕生心血的疫苗，<span style="color: black;">最终</span>来到了他的祖国。</p>
    <h2 style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"> 第十一章 “不抗癌”的抗癌新药——肿瘤免疫疗法</h2>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">11.1 肿瘤治疗方式</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">① 手术治疗，适合实体肿瘤，单一病灶；</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">② 放疗在放射性破坏肿瘤细胞的<span style="color: black;">同期</span>，对<span style="color: black;">周边</span>正常组织细胞<span style="color: black;">亦</span>有破坏<span style="color: black;">功效</span>；</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">③ 化疗会杀死<span style="color: black;">身体</span>快速生长的正常细胞，<span style="color: black;">包含</span>血液、口腔、消化系统和毛囊中的细胞，<span style="color: black;">导致</span>严重副<span style="color: black;">功效</span>；</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">④ 靶向治疗<span style="color: black;">能够</span>有<span style="color: black;">选取</span>性地杀死癌细胞，避免了化疗带来的严重副<span style="color: black;">功效</span>，又大大延长了<span style="color: black;">存活</span>期限，但<span style="color: black;">因为</span>肿瘤的异质性，靶向治疗<span style="color: black;">亦</span>面临着失败的可能，且治疗前需做基因检测，并且癌细胞早晚<span style="color: black;">亦</span>会<span style="color: black;">显现</span>耐药性，<span style="color: black;">由于</span>跟细菌<span style="color: black;">同样</span>它们的基因类型的分布很广，能快速变异；</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">⑤ 免疫治疗<span style="color: black;">经过</span>激活壮<span style="color: black;">成人</span>体<span style="color: black;">自己</span>免疫系统来“消灭”肿瘤，不直接攻击癌细胞，准确性不如靶向疗法，治疗思想还是<span style="color: black;">经过</span>杀死癌细胞的方式以达到治疗的目的，但肿瘤干细胞可能伪装成正常细胞，<span style="color: black;">引起</span>免疫逃逸。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">11.2 肿瘤免疫疗法</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">库里<span style="color: black;">大夫</span>：肿瘤免疫疗法之父</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">早在1891年，医学界对人体免疫系统有了初步认识，美国<span style="color: black;">大夫</span>威廉·库里就最先尝试了肿瘤的免疫疗法。<span style="color: black;">发掘</span>丹毒感染（即化脓性链球菌）与癌症消退<span style="color: black;">关联</span>的案例，认为很可能是细菌感染激发了<span style="color: black;">病人</span><span style="color: black;">自己</span>的免疫反应，而免疫细胞在杀死细菌的<span style="color: black;">同期</span>，<span style="color: black;">亦</span>杀死了癌细胞。库里<span style="color: black;">大夫</span>尝试给癌症病人直接注射链球菌，人为地<span style="color: black;">导致</span>感染，后来<span style="color: black;">由于</span><span style="color: black;">导致</span>感染而带来的严重副<span style="color: black;">功效</span>，转而<span style="color: black;">运用</span>两种灭活细菌，即化脓性链球菌和沙雷灵杆菌制成的疫苗，被<span style="color: black;">叫作</span>为“库里毒素”。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">免疫系统的自稳机制与肿瘤的逃逸机制</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">免疫系统的信号反馈回路——为了能<span style="color: black;">即时</span>纠错，受到<span style="color: black;">没</span>端攻击的<span style="color: black;">自己</span>正常细胞<span style="color: black;">能够</span><span style="color: black;">经过</span>释放针对性的PD-L1蛋白配体，反馈到活化T细胞表面的PD-1受体(免疫检验点，T细胞未活化时不表达PD-1受体)，PD-L1蛋白与PD-1受体的结合会<span style="color: black;">控制</span>T-细胞增殖和活化，使T细胞<span style="color: black;">处在</span>失活状态，停止攻击正常细胞。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">人体几乎每时每刻都会有零星的原始癌细胞产生，癌细胞表面有区别于正<span style="color: black;">一般人</span>体细胞的特征性标记分子(抗原)，免疫系统依此有效识别并<span style="color: black;">即时</span>清除。<span style="color: black;">初期</span>癌症免疫疗法，采用非<span style="color: black;">选取</span>性的<span style="color: black;">办法</span>(如库里<span style="color: black;">大夫</span>人为<span style="color: black;">导致</span>细菌感染)来<span style="color: black;">加强</span>人体的免疫反应，效果并<span style="color: black;">不睬</span>想。后来采用癌细胞表面的特征性标记分子<span style="color: black;">做为</span>人工抗原，培养有针对性的抗体，再注射给<span style="color: black;">病人</span>，疗效有<span style="color: black;">必定</span>的<span style="color: black;">加强</span>，但仍旧离期望值甚远。癌细胞能快速和多异性地进行基因突变，变异过程中尽管癌细胞表面的特征性标记分子依然存在，但<span style="color: black;">亦</span>有可能在其表面产生PD-L1分子，迷惑免疫系统使停止对癌细胞的攻击。</p>
    <div style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"><img src="https://pic2.zhimg.com/80/v2-2f48b29da63f0f0a4749e40aee427f9d_720w.webp" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></div>癌细胞表面的PD-L1和T细胞表面的PD-1结合，会诱导T细胞凋亡瓦解、<span style="color: black;">控制</span>T细胞的增殖<div style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;"><img src="https://pic1.zhimg.com/80/v2-c70ea5e4ba457484b8011e87f9b6bea4_720w.webp" style="width: 50%; margin-bottom: 20px;"></div>两种<span style="color: black;">控制</span>剂均可阻断PD-1和PD-L1的结合，解除肿瘤对细胞免疫的<span style="color: black;">控制</span><span style="color: black;">功效</span>，激活人体T细胞发挥抗肿瘤<p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">PD-1受体(免疫检验点, Checkpoint)<span style="color: black;">重点</span>在激活的T细胞和B细胞中表达，正常的表达会<span style="color: black;">控制</span>过度的T细胞激活，保持免疫稳态，但肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞过表达PD-1受体，从而<span style="color: black;">控制</span>T细胞的增殖和活化，PD-1<span style="color: black;">控制</span>剂把过表达的PD-1<span style="color: black;">控制</span>了，T细胞就被激活，发挥抗肿瘤<span style="color: black;">功效</span>。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">11.3 免疫检验点<span style="color: black;">控制</span>剂——抗癌新药帕博利珠PD-1单抗<span style="color: black;">药品</span></p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">靶向药相对<span style="color: black;">来讲</span>呈现基因变异类型的癌种集中特性，而免疫<span style="color: black;">检测</span>点<span style="color: black;">控制</span>剂则是呈现了跨癌种<span style="color: black;">优良</span>。帕博利珠单抗不是针对癌细胞本身的，所以从理论上讲，只要是能被免疫T-细胞有效识别的癌细胞，<span style="color: black;">况且</span>这些癌细胞用于逃脱免疫反应的“障眼法”<span style="color: black;">重点</span>是<span style="color: black;">经过</span>PD-L1与PD-1的结合，<span style="color: black;">那样</span>帕博利珠单抗就应该是有效的。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">① 2003 荷兰欧加农(Organon)制药<span style="color: black;">机构</span>寻找PD-1受体的激动剂来治疗<span style="color: black;">自己</span>免疫性<span style="color: black;">疾患</span>，却意外得到了活性很高的拮抗剂，这个抗体来自小鼠 , 2007 英国医学<span style="color: black;">科研</span>委员会MRC利用抗体人源化技术向欧加农交付了高活性、高专一性的人源化单克隆抗体，即后来<span style="color: black;">作为</span>帕博利珠单抗的抗体分子。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">② 2007年先灵葆雅制药收购欧加农，PD-1抗体项目，担心调节T-细胞活性的<span style="color: black;">危害</span>太大，一旦触发了<span style="color: black;">病人</span>的细胞因子风暴，后果致命，<span style="color: black;">表率</span>了当时肿瘤免疫学领域的主流观点</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">③ 2009 默沙东兼并先灵葆雅，但默沙东以<span style="color: black;">开发</span>抗感染<span style="color: black;">药品</span>为主转型为以<span style="color: black;">开发</span>慢性病<span style="color: black;">药品</span>为主，抗肿瘤<span style="color: black;">药品</span>不属于主攻方向。 </p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">④ 2010 施贵宝制药在《新英格兰医学杂志》上首次<span style="color: black;">发布</span>了伊匹单抗（Ipilimumab，商品名Yervoy）安全有效的临床<span style="color: black;">科研</span>结果。伊匹单抗是另一个免疫检验点（T-细胞活性调控受体）CTLA-4的<span style="color: black;">控制</span>剂，与PD-1抗体有些类似，预示了“检验点<span style="color: black;">控制</span>剂”的可行性，改变了当时肿瘤免疫治疗<span style="color: black;">行业</span>的主流观点。<span style="color: black;">同期</span>，有<span style="color: black;">信息</span><span style="color: black;">叫作</span>，施贵宝制药的另一个检验点<span style="color: black;">控制</span>剂PD-1抗体在临床一期<span style="color: black;">亦</span>已初见成效。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">⑤ 2010年底 默沙东向FDA提交新药申请(IND)，并在2011年初<span style="color: black;">起始</span>为<span style="color: black;">第1</span>项临床试验招募<span style="color: black;">病人</span>(<span style="color: black;">按照</span>当时的信息推断，施贵宝的PD-1抗体在2006年已提交新药申请，比默沙东领先4年) 2011年，帕博利珠单抗如期进入一期临床<span style="color: black;">实验</span>，令人惊喜的初期结果大大<span style="color: black;">加强</span>了默沙东赶超施贵宝的<span style="color: black;">自信心</span>。<span style="color: black;">她们</span><span style="color: black;">起始</span>扩大一期临床的规模，<span style="color: black;">最后</span>增长到<span style="color: black;">包含</span>655例转移性黑色素瘤<span style="color: black;">病人</span>和<span style="color: black;">类似</span>数量的肺癌<span style="color: black;">病人</span>，<span style="color: black;">作为</span>有史<span style="color: black;">败兴</span>肿瘤学最大的一期临床<span style="color: black;">实验</span>。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">11.4 默沙东故事</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">① 2012年，FDA计划实施了一种<span style="color: black;">叫作</span>为“突破性疗法认定”（Breakthrough designation，简<span style="color: black;">叫作</span>BTD）的政策，旨在使新药的<span style="color: black;">准许</span>更加<span style="color: black;">恰当</span>和快速，而默沙东<span style="color: black;">开发</span>部在<span style="color: black;">第1</span>时间就<span style="color: black;">得到</span>了这个非常<span style="color: black;">要紧</span>的信息，在这项新政策被广为宣传之前，凭借其在晚期黑色素瘤方面的出色成果，率先申请并于2013年1月<span style="color: black;">得到</span>了帕博利珠单抗的BTD资格，<span style="color: black;">作为</span>BTD政策推出<span style="color: black;">败兴</span>，第二个获此殊荣的实验<span style="color: black;">药品</span>。并于2014年9月4日被FDA<span style="color: black;">准许</span>上市，<span style="color: black;">作为</span>在美国<span style="color: black;">第1</span>个被<span style="color: black;">准许</span>用于晚期黑色素瘤治疗的PD-1抗体原研新药，比施贵宝的同类抗体纳武单抗（Opdivo）早了3个多月。</p>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">② 2017年，FDA<span style="color: black;">准许</span>帕博利珠单抗可用于<span style="color: black;">拥有</span>特定遗传特征的任何实体肿瘤的治疗，<span style="color: black;">作为</span>首个<span style="color: black;">能够</span>治疗多种癌症的<span style="color: black;">药品</span>。帕博利珠单抗已在80多个国家<span style="color: black;">获准</span>，正在进行的临床<span style="color: black;">实验</span>超过500项，其中<span style="color: black;">包含</span>300多项联合用药的<span style="color: black;">实验</span>，涵盖30多种不同的癌症。</p>
    <h2 style="color: black; text-align: left; margin-bottom: 10px;">后记</h2>
    <p style="font-size: 16px; color: black; line-height: 40px; text-align: left; margin-bottom: 15px;">医药工业的“圣杯”从第二次世界大战结束后的“抗生素”，到20世纪七八十年代的“抗三高（高血压、高血脂和高血糖）”，到90年代的“抗病毒”，再到眼下的“抗肿瘤”，相信在不久的将来，医药工业的“圣杯”几乎肯定会转向以<span style="color: black;">科研</span>老年退行性<span style="color: black;">疾患</span>为主的“抗衰老”。</p>




情迷布拉格 发表于 2024-9-3 14:58:46

你的留言真是温暖如春，让我感受到了无尽的支持与鼓励。

qzmjef 发表于 前天 03:41

这夸赞甜到心里，让我感觉温暖无比。

nykek5i 发表于 昨天 16:29

你的见解真是独到，让我受益匪浅。
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