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作者: 梁贵柏
出版年: 2019-7-17
阅读：2021-11
第八章 凝结中国专家毕生心血的HPV疫苗——宫颈癌
8.1 假设与验证
假设：1974 豪森教授提出HPV长时间慢性感染会引起子宫颈癌。
状况：当时对子宫颈癌的科研集中在单纯疱疹病毒上。
验证：寻找子宫颈癌细胞中人乳头瘤病毒的遗传物质DNA。豪森教授认为癌细胞中的病毒DNA特别有可能处在长时间的休眠状态，并不必定会复制新的病毒体。 发明“钓鱼”的科研办法，把人工合成的已知DNA片断做上标记，经过细胞内杂交，设法提取病毒的DNA。在脚底疣、皮肤疣细胞中找到了HPV的DNA片断。思虑到病毒DNA持续变异的特性，改进了传统的“钓鱼”办法，扩大搜索范围，经过十数年的艰苦奋斗，最终得到了成功，在子宫颈癌的活体切片里找到了HPV的DNA片断。
后期科研结果显示：几乎所有的子宫颈癌都是因为HPV的连续性感染导致的，并且约70%的病例是由于HPV家族的HPV-16和HPV-18引起，而这两种型别正好便是豪森科研小组最初发掘并克隆的型别。
8.2 宫颈癌病毒
HPV为乳突病毒科，球形DNA病毒，已发掘200多个型别，传播途径包含密切接触、医源性感染和母婴传播。
已知HPV型别，大都数不会导致任何症状，且感染期短暂，被感染者能在1～2年之内自愈，但少许被感染者会发展成连续性的感染，导致人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖，表现为寻常疣、生殖器疣(尖锐湿疣)等症状，属低危型HPV感染，低危型的HPV感染率非常广泛。
被HPV连续性感染的女性中，有5%～10%会逐步恶化，导致宫颈鳞形上皮不同程度的病变，发展成高危型的HPV感染，全部过程一般要10～15年时间，这些进一步的病变有可能最后引起恶性的子宫颈癌，作为危及女性生命的恶性疾患，发病率仅次于乳腺癌，居妇科恶性肿瘤的第二位。尽管无子宫颈癌的威胁，男性亦一样被HPV感染所困惑，生殖器疣会带来生活上的许多不方便，况且HPV亦是肛门癌和阴茎癌的重点感染源。
1993年，弗雷泽与周健以HPV-16为目的，在酵母细胞中重组和表达衣壳蛋白L1，使其自动聚合成病毒样颗粒，并在动物实验中成功验证了由此诱发的对该病毒型别的免疫反应。这是一个突破性的发展，由于不同的HPV型别便是由L1编码基因的不同而引起的，从理论上讲，能表达和重组L1就能对付多种HPV的型别。
8.3 宫颈癌疫苗开发
临床前动物实验(药理验证)：以病毒样颗粒为基本研制的疫苗能够有效地防止HPV-16的感染
临床实验：随机双盲，安慰剂和实验药品
结果：所有41例新发掘的HPV-16感患病例都来自接受安慰剂的人群组，疫苗的有效性达到了100%。
目的：HPV16和18是导致宫颈癌、肛门、阴唇、阴道和阴茎癌症的重点感染源。另一，在生殖器疣的病人中，有90%以上的病例是由于6和11这两个型别的感染导致的。默沙东的专家们以这四个型别同期做为抗原，开发4价的HPV疫苗，即把四个不同的疫苗做成一个多价疫苗。
默沙东是开发多价疫苗的先驱，日前全世界最广泛运用的MMR疫苗便是默沙东在20世纪60年代研制的麻疹（Measles）、腮腺炎（Mumps）和风疹（Rubella）3价疫苗（简叫作“麻腮风疫苗”）。不同的病毒必要被不同对待，不同型别的病毒亦有其各自的特点，用于重组和表达HPV-16的前提不必定适用于HPV-18，因此对每一个型别必要分别进行优化，找到稳定的能用于大规模生产的前提。
2006年6月在美国上市，商品名为佳达修® 是世界上首个能够预防癌症的疫苗。
凭借对HPV疫苗发明做出的杰出贡献，弗雷泽当选为“2006年度澳大利亚人”，这是澳大利亚百姓所能得到的最高荣誉。
2017年，这支凝结着周健博士毕生心血的疫苗，最终来到了他的祖国。
第十一章 “不抗癌”的抗癌新药——肿瘤免疫疗法
11.1 肿瘤治疗方式
① 手术治疗，适合实体肿瘤，单一病灶；
② 放疗在放射性破坏肿瘤细胞的同期，对周边正常组织细胞亦有破坏功效；
③ 化疗会杀死身体快速生长的正常细胞，包含血液、口腔、消化系统和毛囊中的细胞，导致严重副功效；
④ 靶向治疗能够有选取性地杀死癌细胞，避免了化疗带来的严重副功效，又大大延长了存活期限，但因为肿瘤的异质性，靶向治疗亦面临着失败的可能，且治疗前需做基因检测，并且癌细胞早晚亦会显现耐药性，由于跟细菌同样它们的基因类型的分布很广，能快速变异；
⑤ 免疫治疗经过激活壮成人体自己免疫系统来“消灭”肿瘤，不直接攻击癌细胞，准确性不如靶向疗法，治疗思想还是经过杀死癌细胞的方式以达到治疗的目的，但肿瘤干细胞可能伪装成正常细胞，引起免疫逃逸。
11.2 肿瘤免疫疗法
库里大夫：肿瘤免疫疗法之父
早在1891年，医学界对人体免疫系统有了初步认识，美国大夫威廉·库里就最先尝试了肿瘤的免疫疗法。发掘丹毒感染（即化脓性链球菌）与癌症消退关联的案例，认为很可能是细菌感染激发了病人自己的免疫反应，而免疫细胞在杀死细菌的同期，亦杀死了癌细胞。库里大夫尝试给癌症病人直接注射链球菌，人为地导致感染，后来由于导致感染而带来的严重副功效，转而运用两种灭活细菌，即化脓性链球菌和沙雷灵杆菌制成的疫苗，被叫作为“库里毒素”。
免疫系统的自稳机制与肿瘤的逃逸机制
免疫系统的信号反馈回路——为了能即时纠错，受到没端攻击的自己正常细胞能够经过释放针对性的PD-L1蛋白配体，反馈到活化T细胞表面的PD-1受体(免疫检验点，T细胞未活化时不表达PD-1受体)，PD-L1蛋白与PD-1受体的结合会控制T-细胞增殖和活化，使T细胞处在失活状态，停止攻击正常细胞。
人体几乎每时每刻都会有零星的原始癌细胞产生，癌细胞表面有区别于正一般人体细胞的特征性标记分子(抗原)，免疫系统依此有效识别并即时清除。初期癌症免疫疗法，采用非选取性的办法(如库里大夫人为导致细菌感染)来加强人体的免疫反应，效果并不睬想。后来采用癌细胞表面的特征性标记分子做为人工抗原，培养有针对性的抗体，再注射给病人，疗效有必定的加强，但仍旧离期望值甚远。癌细胞能快速和多异性地进行基因突变，变异过程中尽管癌细胞表面的特征性标记分子依然存在，但亦有可能在其表面产生PD-L1分子，迷惑免疫系统使停止对癌细胞的攻击。
癌细胞表面的PD-L1和T细胞表面的PD-1结合，会诱导T细胞凋亡瓦解、控制T细胞的增殖两种控制剂均可阻断PD-1和PD-L1的结合，解除肿瘤对细胞免疫的控制功效，激活人体T细胞发挥抗肿瘤PD-1受体(免疫检验点, Checkpoint)重点在激活的T细胞和B细胞中表达，正常的表达会控制过度的T细胞激活，保持免疫稳态，但肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞过表达PD-1受体，从而控制T细胞的增殖和活化，PD-1控制剂把过表达的PD-1控制了，T细胞就被激活，发挥抗肿瘤功效。
11.3 免疫检验点控制剂——抗癌新药帕博利珠PD-1单抗药品
靶向药相对来讲呈现基因变异类型的癌种集中特性，而免疫检测点控制剂则是呈现了跨癌种优良。帕博利珠单抗不是针对癌细胞本身的，所以从理论上讲，只要是能被免疫T-细胞有效识别的癌细胞，况且这些癌细胞用于逃脱免疫反应的“障眼法”重点是经过PD-L1与PD-1的结合，那样帕博利珠单抗就应该是有效的。
① 2003 荷兰欧加农(Organon)制药机构寻找PD-1受体的激动剂来治疗自己免疫性疾患，却意外得到了活性很高的拮抗剂，这个抗体来自小鼠 , 2007 英国医学科研委员会MRC利用抗体人源化技术向欧加农交付了高活性、高专一性的人源化单克隆抗体，即后来作为帕博利珠单抗的抗体分子。
② 2007年先灵葆雅制药收购欧加农，PD-1抗体项目，担心调节T-细胞活性的危害太大，一旦触发了病人的细胞因子风暴，后果致命，表率了当时肿瘤免疫学领域的主流观点
③ 2009 默沙东兼并先灵葆雅，但默沙东以开发抗感染药品为主转型为以开发慢性病药品为主，抗肿瘤药品不属于主攻方向。
④ 2010 施贵宝制药在《新英格兰医学杂志》上首次发布了伊匹单抗（Ipilimumab，商品名Yervoy）安全有效的临床科研结果。伊匹单抗是另一个免疫检验点（T-细胞活性调控受体）CTLA-4的控制剂，与PD-1抗体有些类似，预示了“检验点控制剂”的可行性，改变了当时肿瘤免疫治疗行业的主流观点。同期，有信息叫作，施贵宝制药的另一个检验点控制剂PD-1抗体在临床一期亦已初见成效。
⑤ 2010年底 默沙东向FDA提交新药申请(IND)，并在2011年初起始为第1项临床试验招募病人(按照当时的信息推断，施贵宝的PD-1抗体在2006年已提交新药申请，比默沙东领先4年) 2011年，帕博利珠单抗如期进入一期临床实验，令人惊喜的初期结果大大加强了默沙东赶超施贵宝的自信心。她们起始扩大一期临床的规模，最后增长到包含655例转移性黑色素瘤病人和类似数量的肺癌病人，作为有史败兴肿瘤学最大的一期临床实验。
11.4 默沙东故事
① 2012年，FDA计划实施了一种叫作为“突破性疗法认定”（Breakthrough designation，简叫作BTD）的政策，旨在使新药的准许更加恰当和快速，而默沙东开发部在第1时间就得到了这个非常要紧的信息，在这项新政策被广为宣传之前，凭借其在晚期黑色素瘤方面的出色成果，率先申请并于2013年1月得到了帕博利珠单抗的BTD资格，作为BTD政策推出败兴，第二个获此殊荣的实验药品。并于2014年9月4日被FDA准许上市，作为在美国第1个被准许用于晚期黑色素瘤治疗的PD-1抗体原研新药，比施贵宝的同类抗体纳武单抗（Opdivo）早了3个多月。
② 2017年，FDA准许帕博利珠单抗可用于拥有特定遗传特征的任何实体肿瘤的治疗，作为首个能够治疗多种癌症的药品。帕博利珠单抗已在80多个国家获准，正在进行的临床实验超过500项，其中包含300多项联合用药的实验，涵盖30多种不同的癌症。
后记
医药工业的“圣杯”从第二次世界大战结束后的“抗生素”，到20世纪七八十年代的“抗三高（高血压、高血脂和高血糖）”，到90年代的“抗病毒”，再到眼下的“抗肿瘤”，相信在不久的将来，医药工业的“圣杯”几乎肯定会转向以科研老年退行性疾患为主的“抗衰老”。
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发表于 2024-6-18 03:23:04
