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作者 | 贺欣然 临床医学博士，妇产科
陈静恒 遗传咨询学生
史旭莲 生物信息分析，肿瘤基因组
侯璐 外企职员
chenxiangbaiban 植物学，出版社生物编辑
本文是基因检测系列的第1篇
接下来咱们还会推出系列文案
一段时间前，向日葵儿童收到了一位神经母细胞瘤患儿母亲的来信：“第一个孩儿身患神经母细胞瘤，且基因检测发掘了MYCN 扩增。再要一个孩儿会不会亦容易患癌？”今天咱们就借由这个问题聊一聊儿童癌症及关联基因突变的检测。
基因检测越来越多地进入到公众的视线，参与到疾患的诊疗中。对基因检测报告，儿童癌症病人的家长们可能有一个一起的担忧：这个孩儿患了癌症，且基因出现了突变，那样其他孩儿呢？患上癌症的可能性大吗？既然癌症病人的基因出现了突变，那样其他家庭成员是否亦有很高的患癌危害？
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1. 有些基因突变能够引起细胞过度增殖，增多癌症出现的危害。这类突变按照源自可分为胚系突变（可遗传）和体系突变（不遗传）。
2. 胚系突变遗传自父母，存在于个体的所有细胞中，有可能遗传给下一代。体系突变是体细胞在复制过程中新显现的突变，不存在于生殖细胞中，因此呢不拥有遗传性。
3. 在神经母细胞瘤中，ALK 基因和  HOX2B 基因的胚系突变增多患病危害。据日前所知，MYCN 扩增是体系突变，不拥有遗传性，然则阳性病例预后较差。
4. 胚系突变检测重点用于预测肿瘤患病危害；体系突变检测则能够为肿瘤的诊断、治疗、监测和预后供给更加多信息。遗传性致癌突变比较罕见，肿瘤病人仍以体系突变的基因检测为主。详细状况需咨询主治大夫/遗传专家。
01
什么是基因突变？
要回答这个问题，首要要认识基因突变以及基因突变的类型。基因突变其实没那样严重，并不是所有突变都会导致癌症。基因，是咱们的 DNA 序列中编码蛋白质的部分，是细胞各样活动的“总司令”。
基因突变，指的是 DNA 序列上出现了有些变化，可能是染色体上整条或一大段染色体的变化，亦可能是一大段 DNA 序列的变化，但亦可能仅仅是某个碱基出现了变化。
这些基因突变会对人体细胞产生非常多不确定的影响——某些可能完全无影响，而有些却会引起细胞生长失去掌控，引起癌症的出现。
癌症的出现，起始于某一个细胞（体细胞）中基因的致癌突变。尽管有致癌突变并不必定会得癌症，但癌症的出现确实是由于一系列致癌突变导致的。然则，“癌症是由于基因突变导致的”不等于“癌症便是遗传的”。由于，癌症关联基因出现突变的方式亦有胚系突变和体系突变之分。
胚系突变和体系突变
胚系突变是“突变在生殖细胞时期就出现了”。即当患儿还是一枚小小的受精卵时，胚系突变就存在于患儿的 DNA 中，并随着细胞增殖而存在于他的所有细胞中，会伴同其一辈子，还有可能遗传给下一代。从这一方向来看，胚系突变是可遗传的，胚系突变增多了携带人群病患癌症的可能性。
这便是为何要注意癌症家族史。癌症家族史的判定包含非常多原因，例如多个一级亲属（父母、同胞、子女）身患癌症，父母某一方有多个亲属身患同种类型的癌症，家族中有多个已知和单基因突变关联的癌症的病人，某个家族成员身患一种以上类型的癌症，多个家族成员病患肿瘤的年龄少于该类型肿瘤的正常患病年龄，等等。当这些状况显现的时候，就说明该家族很可能存在遗传性的致癌基因。
体系突变可能是由于环境原因引起的，例如吸烟、放射线、膳食等；亦有可能并无知道的原由，便是在细胞分裂过程中出了差错，如某个碱基对的错配。随着年龄的增长，基因突变会在细胞中逐步累积，患癌的危害亦会逐步升高。这些“体系”的基因突变，只存在于“后天”出现突变的细胞以及其后代细胞中。
体系突变寓意着仅有体细胞出现突变，生殖细胞无出现突变。引起癌症的体系突变一般只存在于癌症组织中。因为生殖细胞中无，因此呢不会遗传给下一代。例如，来信母亲说到的 MYCN 扩增突变就属于体系突变。
胚系突变和体系突变过程示意图
照片改编自：http://kintalk.org/genetics-101/
什么是 MYCN 扩增？
针对神经母细胞瘤来讲，MYCN 属于癌基因，在未出现突变时，是参与正常细胞生长的基因。可是当 MYCN 出现突变，拷贝数增加，MYCN 就变成为了“坏”基因，能够永久性激活。过量的MYCN蛋白便会扰乱正常的细胞分裂分化通路，从而引起癌症的出现。
在神经母细胞瘤的治疗中，检测 MYCN 扩增是为了确定治疗方案和指点预后（指预测疾患的可能病程和结果）的。虽然详细的分子机制还未完全知道，但基因 MYCN 扩增阳性的病例，恶性度偏高，预后效果亦相对不睬想。日前，针对 MYCN 基因表达产物的靶向药还在研制中。
MYCN 突变（扩增）示例
照片源自：Copy number gainof MYCN gene is a recurrent genetic aberration in Chinese pediatricneuroblastoma patients Authors: Miao Wang, Chunju Zhou, Rongqin Cai, Yong Liand Liping Gong. Diagnostic Pathology 2013, 8:5）
虽然 MYCN 扩增不是遗传性突变，况且神经母细胞瘤一般亦不是家族性遗传病（日前科研发掘仅有1%~2%的神经母细胞瘤的发病为遗传性），但相针对成人癌症而言，儿童癌症遗传的可能性更高。
这是由于后天环境原因引起的突变必须时间来累积，在短短几年以内纯靠后天因素引起癌症的概率很小。因此呢婴儿或几岁的儿童患癌症，存在先天原因——要么是从父母处遗传了致癌基因，要么便是在怀孕的过程中由于种种原由引起胎儿产生了基因突变。其中，从父母遗传而来的基因突变就属于胚系突变。
胚系突变和神经母细胞瘤有直接联系吗？
尽管神经母细胞瘤与遗传原因相关较小（1%~2%），但确实有有些胚系突变会增多患神经母细胞瘤的可能性。日前所知的这类突变重点在 ALK 基因与 HOX2B 基因上。
ALK 基因编码间变性淋巴瘤激酶，被认为是最有可能驱动遗传性神经母细胞瘤的致癌基因。大大概50%的遗传性或家族性神经母细胞瘤病例中都发掘了 ALK 基因胚系突变。
除 ALK 基因胚系突变外，PHOX2B 基因的胚系突变亦会增多家族性神经母细胞瘤的危害。这些突变会干扰 HOX2B 蛋白质在促进神经细胞分化过程中的角色, 从而导致太多的未成熟神经细胞，并最后引起神经母细胞瘤。
必须尤其强调的是，尽管 ALK 和 HOX2B 基因突变有可能属于胚系突变，但亦可能只是体系突变。仅仅出现在体系突变中的 ALK 与 HOX2B 基因突变不拥有遗传性，仅有 ALK 基因与 HOX2B 基因胚系突变拥有遗传性。
02
患癌危害与基因检测
认识了神经母细胞瘤关联基因的背景知识，那样倘若一个癌症患儿携带了突变基因，其父母或兄弟姐妹的患癌危害会上升吗？
基因检测决策参考图
（仅供参考，不同癌肿可能状况不同，需不必须做基因检测，及触及的基因检测的详细项目都必须按照大夫意见确定）
首要必须判断检测到的基因突变是哪种类型。胚系突变能够经过检测正常细胞得出，最常用的标本是外周血；体系突变则必须检测肿瘤组织得出。
倘若突变是遗传性的（即胚系突变），那样家族中直系亲属就有更高的危害，意见进行遗传咨询。倘若是得到性的（即体系突变），且无发掘其他胚系突变，那样就能够安心了，这种基因突变不是遗传引起的，亦不拥有遗传性。
倘若患儿只检测了体系突变，那是否必须加做一个胚系突变的检测来预测家人患癌的危害呢？
遗传性致癌突变存在的可能，确实会让人产生担忧。不外通常来讲，遗传性致癌突变比较罕见，真正必须进行胚系突变检测的家庭（包含患儿本身）亦不是太多。
还是以神经母细胞瘤为例，因神经母细胞瘤的遗传性只占1%~2%，大都数状况下不必须做胚系检测。按照《儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识》的举荐，神经母细胞瘤患儿多进行体系突变的基因检测，包含 MYCN 基因扩增、DNA 倍性、1p 缺失（一种染色体的反常，病人可选取可否必须检测）、11q 缺失（一种染色体的反常，病人可选取可否必须检测）。
MYCN 基因扩增、DNA 倍性的基因检测结果用于指点治疗中的分期（肿瘤危险度的分级）及预后（指预测疾患的可能病程和结果），1p、11q 做为选取性参数为下一步科研打下基本。
因为不同类型肿瘤与遗传的关联性、检测的指点道理差异很大，且基因对遗传性癌症的影响纷繁繁杂，因此呢意见患儿家长与癌症大夫或遗传专家沟通，详细状况详细分析，结合家族史判断患儿可否有遗传性癌症的可能，再讨论可否有进行胚系突变检测的必要。
倘若检测结果表示存在胚系致癌突变，那就必须进行遗传咨询，在可能的范围内进行防范和筛查；倘若有再生一个孩儿的打算，与大夫一块权衡可否必须进行体外受精和植入前的突变检测；倘若已然怀孕，亦必须咨询大夫，权衡可否必须产前诊断。
综上，围绕着神经母细胞瘤，咱们介绍了与儿童癌症关联的基因突变。当家中显现癌症患儿的时候，必须在大夫的意见下选取合适的基因检测，用来指点患儿的治疗和预后。
鉴于遗传性致癌突变比较罕见，家长不必过于担忧家里的其他成员，在大夫或遗传专家的建议下对其他家庭成员进行恰当的基因筛查或产前诊断。向日葵儿童公众号将在接下来的一段时间里分期对儿童癌症与基因检测进行深入介绍。
非常感谢来信妈妈对向日葵儿童的信任。欢迎读者在文末的留言区提问，后台会对基因检测方面的问题进行汇总，选出有表率性的问题进行解答。
参考文献:
1.https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/genetics/understanding-genetic-testing-for-cancer.html
2.https://www.cancer.org/cancer/cancer-causes/genetics/genes-and-cancer/gene-changes.html
3.J Neurosci. , Neuroblastoma phox2b variantsstimulate proliferation and dedifferentiation of immature sympatheticneurons.,2010 Jan 20;30(3):905-15. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5368-09.2010.
4.Janoueix-Lerosey I, Lequin D, Brugieres L. tal. Somatic and germline activating mutations of the ALK kinase receptor inneuroblastoma.Nature 2008; 455: 967e70. doi: 10.1038/nature07398.
5.中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会中华医学会小儿外科学会肿瘤外科学组，儿童神经母细胞瘤诊疗专家共识，中华小儿外科杂志2015年1月第36卷第1期
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发表于 2024-5-23 14:55:23