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冬去春来，轻轨上、办公室里，咳嗽声此起彼伏。身处此间，喉咙里的一丝痒意、没忍住的一个喷嚏，可能都会让你可疑自己：我是否又感冒了？
这看似有些过度紧张的可疑其实并不没道理。事实上，在巨大的生活压力以及错乱的作息节律双重摧残之下，咱们的免疫系统，可能早已千疮百孔——有些人可能年方二三十，免疫系统便已衰老孱弱如六七十。 
照片源自：https://economictimes.indiatimes.com/markets/stocks/news/dhfl-sneezes-and-debt-funds-catch-the-cold/trouble-in-paradise/slideshow/69675222.cms
幸运的是，美国国立卫生科研院落基山实验室的Kim J. Hasenkrug教授和斯坦福大学医学院的Irving L. Weissman教授的科研团队为咱们供给了一线期盼 [1]。
她们报告了一种能帮忙衰老免疫系统“重返青春”的全新抗体，其能够消除机身体与衰老和炎症关联的造血干细胞，逆转免疫系统衰老 [1]。 
图注：该科研被发布于全世界顶级期刊nature杂志 
做为所有免疫细胞和血细胞的起源，造血干细胞针对维持机体免疫系统的正常功能至关要紧。过去的科研显示，造血干细胞可分化为淋巴细胞以及髓系细胞（起源于骨髓的血细胞，包含咱们平常的中性粒细胞、血小板、红细胞和白细胞等） [2-4]，重点分为两种类型：
① bal-HSCs，平衡型造血干细胞，可平衡地分化为淋巴细胞和髓系细胞；
② my-HSCs，髓系偏向型造血干细胞，重点产生髓系细胞 [5-7]。
在咱们青春的时候，bal-HSCs在造血干细胞中所占的比例是要高于my-HSCs的，这能够促进产生得到性免疫反应所需的淋巴细胞。然而，随着衰老的进行，my-HSCs的比例会逐步增多超过bal-HSCs [8, 9]，引起淋巴细胞的生成减少，系统偏向生成髓系细胞 [6, 7, 10, 11]。 
图注：造血干细胞的老化特征
不难想象，这自然会导致得到性免疫力下降 [12]、慢性炎症增多 [13]等多种衰老关联问题。并且髓系细胞的过度产生还会增多包含白血病在内的骨髓病变危害 [14, 15]，这些亦正是免疫系统衰老的重点特征 [3]。
在重视到这些现象之后，科研团队起始思考：咱们能不可研发出一种专门针对my-HSCs的抗体，经过其表面的某些特定蛋白，部分地消灭掉一部分my-HSCs，这般不就能够让bal-HSCs和my-HSCs两者的比例恢复到“青春状态”了吗？ 
图注：抗体注射疗法明显减少炎症，促进B淋巴细胞和T淋巴细胞的合成
经过一轮系统细致的筛选与测试之后，科研团队火速就找到了几个my-HSCs身上的独特蛋白：CD150D、CD62p以及NEO1蛋白。
这些蛋白都在my-HSCs中高度表达，而在bal-HSCs中低表达[6, 16-18]，并且在my-HSCs的子子孙孙：造血祖细胞、成熟分化血细胞等中表达均不明显，因此呢能够做为消灭my-HSCs用抗体的那个靶点（抗原）。 
图注：图a表示了调控各样造血干细胞表面蛋白基因在衰老和青春造血干细胞、my-和bal-HSCs中的相对比例状况，图b表示了各个表面蛋白在两种造血干细胞中的阳性百分比 
图注：数据显示，随着年龄增长，my-HSCs的含量会逐步增多，含有NEO1和CD62Pp蛋白的细胞亦会逐步增多 
No.1
一辈子三，三向制导清my-HSCs
科研团队将第1炮瞄准了6到7个月大的成年小鼠，为它们注射了以CD150蛋白为目的的抗体，并在1星期后检测了小鼠的骨髓状况。
结果表示，经过抗体处理后的成年小鼠身体的my-HSCs的绝对数量以及比例均明显下降，且显著少于bal-HSCs，这没疑证明了这套抗体方法的可行性。 
图注：注射CD150后抗体组（蓝，右图左）与对照组（红，右图右）的my-HSCs比例变化
因为不同蛋白（抗原）在my-HSCs表面的分布状况并不相同，因此呢只针对单个蛋白（抗原）的抗体的my-HSCs清除效率并不高。
思虑到了这一点后，科研团队对抗体方法进行了优化，最后得到了三套不同的抗体方法：
- 结合CD150、CD47和KIT蛋白（一种造血干细胞表面的蛋白，会在病变或衰老机身体反常活跃）的抗体
- 结合CD62p、CD47和KIT蛋白的抗体
- 结合NEO1、CD47和KIT蛋白的抗体
它们都能够做为一种抗体调节方法，部分清除成年小鼠身体的my-HSCs。
No.2
增多B细胞和T细胞、改善淋巴细胞衰老
抗体们在成年小鼠身体能够大显神威，那样在衰老小鼠身体表现又怎样呢？
在随后的实验中，科研团队将第二炮正式瞄准了这次科研的重点目的：18到24个月大的老年小鼠。 
实验结果满足了大众的期望，接受了一次抗体注射的老年小鼠在1星期之后就被观察到my-HSCs的明显减少，并且在8周后有了进一步的减少，彰显出了单次抗体注射清除my-HSCs的强大潜能。
而与之相反的是，bal-HSCs的后代之一：淋巴祖细胞（CLPs）的比例在治疗8周和16周之后都显著增多了，且淋巴祖细胞还会继续分化形成新的T淋巴细胞和B淋巴细胞，而这两者的缺失正是免疫系统衰老的重要特征之一 [12]，显然，这一针抗体真的能够帮忙免疫系统恢复青春的活力。 
图注：注射抗体后，衰老小鼠组的my-HSCs比例明显减少，而淋巴祖细胞却明显增多了
科研团队证实，注射抗体8周（7到11周为新生淋巴细胞的产生高峰期）之后的衰老小鼠循环中的T细胞以及B细胞的比例和绝对数量均有了明显增多，而其他淋巴细胞的数量则无受到显著影响，免疫系统已然“青春盎然”。 
更有趣的是，科研团队还发掘，抗体的注射还对老年小鼠身体淋巴细胞的衰老起到了改善功效。实验数据显示，与淋巴细胞衰老关联的免疫表型在接受抗体注射之后亦显现了明显下降。
反映在机体层面，接受抗体注射的老年小鼠对感染的抵抗力以及对疫苗接种的反应能力亦有了明显的改善，这一样亦是免疫系统衰老得到改善的标志之一 [12]。 
图注：衰老小鼠在病毒感染状况下注射疫苗显著恢复了健康
No.3
减少促炎因子：免疫系统外的抗衰老
在第1部分中咱们说到，my-HSCs的增多会引起髓系细胞的数量增多，后者的过度产生会引起慢性炎症的增多 [13]，最后导致免疫系统以外其他细胞及系统的衰老。
而对注射抗体8周后的老年小鼠血液中的循环蛋白分析显示，抗体注射能够明显减少老年小鼠身体的促炎因子（如IL-1α43、CXC514等），这为改善慢性炎症关联的衰老供给了一条新的途径，期待其后续的进一步发展。 
图注：注射抗体后（蓝色），衰老小鼠身体衰老淋巴细胞与非衰老淋巴细胞的比例下降了 
熟读派派文案的老伴侣们看到这儿可能还不满足：说来讲去又是在小鼠身上做的实验，这玩意儿不会又是一个没法在人类身上验证的“屠龙术”吧？
你别说，这次还真就不是了。
事实上，人类和小鼠的造血干细胞都会显现类似的与衰老关联的my-HSCs比例增多 [7]。而经科研团队证实，在小鼠身体调控CD62p以及NEO1蛋白表达的几组基因在衰老的人类my-HSCs中一样富集。 
在衰老的人类造血干细胞中，CD62p和NEO1的调控基因一样富集表达
而用一样的抗体对人类造血干细胞进行处理后，科研团队惊喜地发掘，这些细胞被显著地分成为了两个部分，my-HSCs很顺利地被筛选了出来，这就再次证明了CD62p和NEO1蛋白在my-HSCs表面的存在。
这毫没疑问是一项颇具道理的发掘，对此，科研团队说道：“这些实验标志着咱们迈出了第1步，即确定治疗靶点以消耗人类造血干细胞，并利用这一策略使衰老的免疫系统恢复活力”。
在这篇论文发布的同天，nature杂志还刊登了知名干细胞学者、美国加州大学圣地亚哥分校Robert A. J. Signer教授的评论文案，对这次科研的道理进行了总结。 
原文链接：https://www.nature.com/articles/d41586-024-00680-x#:~:text=In%20addition%20to%20partially%20rebalancing,that%20circulate%20in%20the%20blood.
“罗斯（本文作者）及其同事此刻证明，特异性地靶向反常的、髓系偏向的造血干细胞，是一种令人兴奋的办法，它能够重振免疫系统并减轻衰老的有些有害影响。”
另外，Signer教授亦指出了这一抗体方法的有些潜在危害。Signer教授提出，抗体注射可能会缩小造血干细胞的总量，从而加剧克隆性造血的显现，亦可能迫使造血干细胞显现代偿性地扩张，这就可能会引起关联癌症的发展。另外，淋巴祖细胞的过度产生可能亦会增多老年群体病患淋巴癌的危害。
到底这抗体疗法能否正式走上临床，帮忙咱们对抗那难熬的感冒咳嗽病菌感染，就要等待科研团队的后续报告了。
TIMEPIE点评
读完本文，从小就与感冒斗争、刚才脱离肺炎危险的派派感到万分振奋，仿佛看到了根治自己这千疮百孔的“老身体”的重要办法。
在派派看来，这次科研提出的这套抗体方法和派派之前报告的CAR T消除衰老细胞的方法有异曲同工之妙，不晓得将来可否有机会能看到两边的科研人员坐在一块，畅谈用“抗体针”“治疗”衰老的一天呢。
—— TIMEPIE ——
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发表于 2024-5-21 07:28:43
