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作者：Sophia
导读：肿瘤细胞经过程序性死亡配体 1 （PD-L1） 逃避免疫反应已被确定为引起肺癌病人对放射免疫治疗产生耐药性的一个原因。然而，PD-L1调控的确切分子机制仍不完全清楚。
2024年3月22日，华中科技大学同济医学院附庸协和医院徐双兵教授和陈静教授一起通讯在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发布题为“CDKL1 potentiates the antitumor efficacy of radioimmunotherapy by binding to tranion factor YBX1 and blocking PD-L1 expression in lung cancer”的科研论文，科研发掘，CDKL1下调并控制肺癌细胞的生长和增殖，并增多体外和身体的放射敏锐性。从机制上讲，CDKL1 与转录因子 YBX1 相互功效，降低 YBX1 对 PD-L1 基因起步子的结合亲和力，从而控制 PD-L1 的表达，最后引起 CD8 T 细胞的活化和肺癌免疫逃逸的控制。另外，CDKL1 过表达、放疗和抗 PD-L1 抗体疗法的组合对肺癌表现出最有效的抗肿瘤功效。总之，本科研结果显示，CDKL1在调节PD-L1表达中起着至关要紧的功效，从而加强了放射免疫疗法的抗肿瘤功效。这些结果显示，CDKL1可能是治疗肺癌的一个有前途的治疗靶点。
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03007-w
科研背景
01
肺癌是全世界公认的癌症关联死亡的重点原由，亦是癌症中死亡率最高的癌症。肺癌的重点治疗选取包含手术干涉、放疗（RT）、化疗、靶向治疗和免疫治疗。在这些方式中，检测点阻断免疫疗法，尤其是针对程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1） 和程序性细胞死亡蛋白 1 配体 1 （PD-L1） 的疗法，已被证明可为非小细胞肺癌（NSCLC）病人供给长时间临床益处。另外，局部放疗有可能诱导从免疫冷肿瘤表型转变为热肿瘤表型，从而增多免疫治疗的影响。然而，免疫治疗与放疗联合的临床结果仍然不尽如人意。帕博利珠单抗联合放疗治疗的转移性非小细胞肺癌病人的远隔缓解率为 41.7%。海量证据显示，肿瘤PD-L1的表达水平是评定肺癌病人对抗PD-1/PD-L1治疗临床反应的重要生物标志物。因此呢，探索PD-L1调控机制针对改善肺癌免疫治疗的反应非常要紧。
研究发展
02
肿瘤细胞上高水平的 PD-L1 的存在阻碍了 CD8 T 细胞的活化，从而促进了肿瘤细胞的免疫逃避。因此呢，咱们认为 CDKL1 介导的 PD-L1 调节可能会影响 CD8 T 细胞的活化。为了验证这一假设，咱们培养了拥有CDKL1过表达的Lewis细胞和从小鼠脾脏中提取的CD8 T细胞。流式细胞术清楚地显示，当CD8 T细胞与过表达CDKL1的细胞一块培养时，细胞毒性标志物IFN-γ和GZMB的表达明显增多（图6A）。随后，咱们将过表达CDKL1的稳定Lewis细胞系接种到C57BL / 6J小鼠中，以创立皮下肿瘤模型。结果表示，在CDKL1过表达后，移植肿瘤的生长速度明显减慢，同期肿瘤的湿重降低（图6B，C）。为了阐明 CDKL1 在免疫逃逸中的功效，咱们将肿瘤移植到单细胞悬浮液中，随后进行流式细胞术染色以评定 CD8 T 细胞的比例及其在肿瘤内分泌因子的水平。如图6D所示，在CDKL1过表达的肿瘤中，CD45+细胞中CD8 T细胞的比例增多，伴有IFN-γ和GZMB分泌的增加。这一发掘显示，CDKL1拥有刺激CD8 T细胞活化的潜能。总之，咱们的科研结果显示，CDKL1诱导CD8 T细胞的活化，从而加强抗肿瘤免疫反应。
CDKL1 过表达在身体和体外控制免疫逃避，三联疗法在肺癌中产生最有效的抗肿瘤结果。
鉴于裸鼠中CDKL1过表达与放疗的联合治疗效果增多，CDKL1过表达控制PD-L1表达同期刺激CD8 T细胞活化，咱们假设CDKL1过表达、放疗和免疫疗法（抗PD-L1抗体）的组合可能协同加强抗肿瘤反应。咱们进行了一项科研，其中咱们实施了单药治疗、双药治疗和三药治疗，触及 CDKL1、RT 和抗 PD-L1 免疫疗法的过表达（图 6E）。为了评定这些治疗的疗效，咱们创立了9组皮下移植肿瘤的C57BL / 6J小鼠，并评定了这些组的抗肿瘤功效。咱们的科研结果显示，单独运用任何一种疗法治疗都能有效控制肿瘤生长（图6F）。与对照组相比，其中两种疗法的组合拥有更强的阻挠肿瘤生长的能力，而三联疗法对肿瘤生长的影响最大（图6F）。另外，单药组和双药组CD8 T细胞比例和细胞毒性IFN-γ CD8 T细胞比例均有所增多，三联疗法组的效果最为显著（图6G，H）。值得重视的是，当CD8 T细胞耗尽时，三联疗法的有效性明显降低（图6F-H），这显示CD8 T细胞在针对肿瘤的免疫反应中不可或缺。总的来讲，这些发掘显示，CDKL1过表达、放疗和抗PD-L1抗体治疗的联合给药对肺癌的抗肿瘤功效最强。
科研结论
03
综上所述，咱们的科研全面认识了CDKL1在加强肺癌细胞的放射敏锐性和控制免疫逃逸方面的功效。另外，咱们证明了 CDKL1 与 YBX1 相互功效，经过减少 YBX1 与 PD-L1 起步子的结合引起控制 PD-L1 表达，从而激活 CD8 T 细胞反应并最后引起放射免疫治疗致敏（图 7）。这些发掘为研发治疗肺癌的放射免疫增敏策略供给了新的分子靶点和临床前证据。
CDKL1 参与肺癌免疫逃逸的机制模型。（A） CDKL1 的缺失促进 YBX1 与 PD-L1 起步子的结合，从而上调 PD-L1 的表达。这反过来又引起CD8 T细胞失活和随后的免疫逃逸，最后赋予对放射免疫治疗的耐药性。（B） CDKL1 与 YBX1 结合并控制 YBX1 在 PD-L1 起步子上的累积，从而下调 PD-L1 的表达。PD-L1 表达的降低促进了 CD8 T 细胞的活化，最后使肺癌对放射免疫治疗敏锐。
参考资料：
https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03007-w
注：本文旨在介绍医学科研发展，不可做为治疗方法参考。如需得到健康指点，请至正规医院就诊。
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发表于 2024-6-26 12:14:28
