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作者：Jerry
导读：脑转移(BrMs)是实体癌病人死亡的重点原由。BrMs表现为高度的免疫控制环境，对免疫治疗反应差;然而，其潜在机制仍不清楚。
5月13日，南方医科大学科研团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发布了科研论文，题为“Targeting the HSP47-collagen axis inhibits brain metastasis by reversing M2 microglial polarization and restoring anti-tumor immunity”。本文中，科研人员证明在肿瘤细胞中上调HSP47会经过创造一个免疫控制微环境来促进脑部的转移性定植和生长。HSP47介导的肿瘤微环境中的胶原沉积经过α2β1整合素/核因子κB途径促进小胶质细胞向M2表型极化，从而上调抗炎细胞因子并控制CD8+ T细胞抗肿瘤反应。清除小胶质细胞逆转了HSP47诱导的CD8+ T细胞失活，并消除了BrM。本科研支持HSP47是M2小胶质细胞极化和免疫控制的重要决定原因，阻断HSP47-胶原轴是对抗脑转移肿瘤的一种有前途的治疗策略。
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00202-7#secsectitle0075
科研背景
01
脑转移瘤是中枢神经系统（CNS）的一种日益平常的恶性肿瘤，在所有癌症病人中出现率超过20%。与BrMs最关联的原发肿瘤是肺癌（20%-50%）、乳腺癌（5%-20%）和黑色素瘤（7%-16%），尽管任何类型的癌症都能够转移到大脑。尽管在系统性治疗方面取得了发展，包含手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗的联合应用，但BrMs发展后的预后仍然非常差，2年总体存活率小于10%。认识BrMs与原发肿瘤的分子特性以及驱动BrMs的机制将有助于研发预防和治疗这种致命疾患的策略。
肿瘤细胞侵入中枢神经系统后，会面临与原发部位完全区别的繁杂且高度专业化的脑微环境，包含细胞成份、基质构成和免疫景观。肿瘤细胞快速利用脑部的微环境细胞来阻断或逃避抗肿瘤免疫反应的能力是成功进行脑转移的重要原因。在已创立的脑转移瘤中，星形胶质细胞是最丰富的非癌细胞类型，占总肿瘤组织的30%以上。星形胶质细胞拥有极化为两种区别表型的能力，脑肿瘤中微胶质细胞的M2样表型比例很强，因此呢靶向M2微胶质细胞是治疗脑肿瘤的一种有前景的策略。然而，转移性肿瘤细胞是怎样调节小胶质细胞极化并创造出脑部的免疫控制微环境的，日前仍不清楚。
科研发展
02
科研人员评定了靶向控制HSP47对BrM的影响。她们选取了一种名为Col003的HSP47选取性控制剂进行科研，它能竞争性地结合HSP47的胶原结合位点。科研人员在体外验证了Col003对4T1-BMT5和LLC1-BMT5细胞的处理明显降低了培养基中COL1的水平，呈剂量依赖性，半数控制浓度分别为3.96和4.68微摩尔。Col003的分子量为247，但其穿透血脑屏障（BBB）的能力尚未评定。为此，科研人员将Col003（20毫克/千克）静脉注射给小鼠，并在区别时间点量化脑脊液（CSF）中Col003的浓度。科研人员发掘，Col003在注射后30分钟内快速进入CSF，在注射后2小时达到约5微克/毫升的峰值，并在最少12小时的给药后保持在1微克/毫升的水平。这一结果显示，Col003拥有较好的BBB渗透性和身体耐受性。
科研结果还显示，Col003明显增多了脑转移病灶中增殖、活化和杀伤性CD8+ T细胞的数量，同期控制了CD4+ Treg细胞的数量。在连续的小鼠脑组织中，科研人员证实Col003控制了COL1的沉积，并促进了CD8+ T细胞的浸润。这些结果一起显示，经过Col003靶向HSP47-COL1轴可控制BrM，经过控制M2型小胶质细胞极化和恢复抗肿瘤免疫功能来实现。
靶向HSP47介导的COL1合成可控制BrM
科研结论
03
总之，本科研揭示，HSP47介导的胶原沉积针对脑转移瘤的形成至关要紧，它经过调节免疫控制的脑微环境来实现这一功效。经过靶向HSP47-胶原轴，Col003能够恢复抗肿瘤免疫反应，加强PD-L1阻断的疗效，从而加强其在脑转移瘤治疗中的应用。阻断HSP47-胶原轴是对抗脑转移肿瘤的一种有前途的治疗策略。
参考资料：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00202-7#secsectitle0075
注：本文旨在介绍医学科研发展，不可做为治疗方法参考。如需得到健康指点，请至正规医院就诊。
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发表于 2024-6-26 12:17:54
