2020年3月10日,一项发布在著名医学期刊《柳叶刀・HIV》上的文案宣布,一位HIV携带者在停药30个月之后仍然维持健康状态,作为了世界上第二个被治愈的艾滋病病人,他亦被叫作为“伦敦病人”。
“伦敦病人”——Adam Castillejo(照片源自:Andrew Testa for The New York Times)
“一旦感染,终身吃药”,
HIV病毒为何难消灭?
艾滋病堪叫作是20世纪人类公共卫生行业最大的梦魇,自从1981年美国疾患掌控与预防中心通报全世界首宗艾滋病毒感染案例起,已有将近4000万人亡于这种疾患。
与冠状病毒和流感病毒的飞沫、接触乃至气溶胶传播途径相比,只能经过血液、母婴和性接触传播的HIV看上去并不像能够兴风作浪的样子,然而状况是,医学界与这个狡猾的病毒缠斗将近40年,堪堪打了个平手:现有医疗手段只能用药品将HIV感染者身体的病毒控制在较低水平,维持携带者不发病和没传染性的状态。
日前,全世界仍有近4000万HIV病毒携带者,即便在药品干涉下她们与一般人的预期寿命没异,但日前还无办法完全清除病人身体的HIV病毒,即得到医学道理上的治愈仍然遥不可期。
艾滋病为何难以治疗?咱们必须先认识一下HIV病毒是怎样攻击人体的。
任何病毒想要进入细胞从事破坏活动,都必要有能够与细胞表面分子结合的相应蛋白质。形象地说,便是拿着能打开细胞表面“锁”的“钥匙”,才可进入细胞。这亦就解释了当人体被区别病毒感染时症状区别,例如感冒病毒感染呼气道上皮细胞,多导致呼气道症状,而狂犬病毒攻击神经细胞会导致脑部损害等等。
HIV感染人体细胞是经过一个叫做CD4的糖蛋白分子。CD4 分子大多出此刻辅助性T(Th)细胞表面,而Th 细胞是人体免疫系统中非常要紧的一部分,它能够经过分泌细胞因子等等方式促进杀伤性T细胞和B细胞的激活,指点免疫系统清除病原体。
HIV感染人体之初,免疫系统亦是能够进行抵抗的。然而HIV的阴险之处就在于,被它感染的Th细胞会被杀伤性T细胞清除掉,反过来削弱了免疫反应,这般的恶性循环使得免疫系统不仅不可将HIV清除出去,同期亦没力抵御其他病原体的侵袭,最后感染者的免疫系统会被完全破坏,而艾滋病病人亦多亡于其他感染带来的并发症。
Th细胞表面CD4分子结构(照片源自:公有行业)
除去攻击人类免疫系统这个阴险之处,HIV做为一种RNA病毒,还能够将自己的遗传物质转换成DNA插进人类的基因组。当人类用药品控制病毒的合成,HIV就隐姓埋名躲藏在细胞的基因组里,一旦药品撤退,HIV就死灰复燃,重新合成病毒颗粒继续感染健康细胞。这亦是虽然咱们已然开发出控制HIV的药品,但仍然是“一旦感染,终身吃药”的原由所在。
第1个被治愈的艾滋病病人是谁?
感染艾滋病难治愈,此前仅有区区1例病人被完全治愈,他便是堪叫作奇迹的“柏林病人”。
第1例艾滋病是怎样被治愈的?
治疗艾滋病的科研举步维艰,突破显现在科研者发掘HIV感染细胞不仅必须CD4,还必须细胞表面另一一个分子做为辅助,都数时候是CCR5,少许时候是CXCR4或其他分子,亦便是说艾滋病毒想要侵入免疫系统,必要同期结合免疫细胞表面的CD4和CCR5。无CD4分子的免疫系统并不存在,但CCR5并不是人体必需,有有些携带CCR5突变的人(免疫细胞表面无CCR5分子)依然能正常生活。实质上,CCR5突变基因的携带者针对(R5型HIV诱发的)艾滋病是先天免疫的,这种突变在全世界人群中的概率大约仅为1%,但在欧洲有些地区却高达10%。
HIV-1型病毒经过CD4和CCR5进入免疫细胞的过程(照片源自:公共行业)
科研者们猜想,假如把免疫系统改造成无CCR5的版本,就可能让HIV病毒失去所依赖的“标靶”,从而达到让免疫重生并驱除HIV病毒的目的。不外,这种改造日前只可能经过骨髓移植实现,危害极重,况且是不是真的有效亦不得而知。基于以上原由,关联科研始终无得到广泛影响,直到柏林病人——蒂莫西·布朗的显现。
蒂莫西·布朗早在1995年就感染了HIV,此后他始终服药接受治疗。然而,2006年,他又被诊断出身患急性骨髓性白血病,生命岌岌可危。血液学专家吉罗·胡特是蒂莫西·布朗的白血病主治医师,他自己并非艾滋病专家。当时,想拯救布朗的生命,就只能尽快进行骨髓移植。胡特医师在准备手术的过程中突发奇想,假如能找到携带CCR5突变基因的骨髓捐献者,就有期盼在进行骨髓移植的同期改造病人的免疫系统,从而验证这种疗法的有效性。经过一番艰苦的寻觅,在80名骨髓配型成功的捐献者中,第61人被检测出带有CCR5突变基因。
柏林病人——蒂莫西·布朗(照片源自:Tumblr)
于是,柏林病人幸运地得到了一位携带突变CCR5的捐赠者的骨髓,供体的造血干细胞被移植到柏林病人身体之后。奇迹出现了,正如胡特大夫期待的那样,来自供体骨髓的造血干细胞成功生长成一套不受HIV侵袭的免疫系统,将HIV病毒清除干净,并且让整合进柏林病人自己细胞的HIV基因永远沉睡不醒。
“伦敦病人”被治愈,
治愈办法和柏林病人相同
有了第1例治愈,大夫们自信心满满地想要重复这个奇迹,然则由于种种原由,奇迹再没显现过。至于其中的原由咱们将在文案最后一个部分予以讨论。直到今年3月,伦敦病人进入停药后的第30个月,并且身体无显现HIV反弹,大夫们才最终能够宣布他作为了第二个艾滋病得到治愈的病人。
伦敦病人名叫Adam Castillejo,2003年在他23岁的时候被确诊感染HIV。药品治疗让他与健康人并没二致,直到2011年他又被确诊身患4期淋巴瘤。为了治疗淋巴瘤,他必须接受骨髓移植,幸运的是他找到了一个持有CCR5突变的供体。2017年10月,在接受骨髓移植之后的第16个月,他自愿停止了艾滋病药品治疗。2019年3月,在停止药品治疗后的第17个月,他的大夫宣布了他的HIV感染可能被治愈的消息。而后今年的3月,在停药30个月并且身体检测不到HIV活病毒的时候,Castillejo决定公开自己的身份,作为其他艾滋病病人的“期盼使者”。
然而在治愈之后,并不是HIV的一切痕迹都被抹消掉了。和柏林病人同样,伦敦病人身体的有些细胞仍然含有藏在细胞核中的HIV基因片段,只不外这些休眠的基因如同化石通常,再亦没法兴风作浪了。伦敦病人身体99%的免疫细胞都来自包括CCR5突变的骨髓捐献者,说明骨髓移植非常成功,新创立起来的免疫系统亦是防止HIV复发的有力保证。
细胞膜表面CCR5受体蛋白,作者:Thomas Splettstoesser
已然有了两个治愈案列,
这种疗法能否大规模应用?
虽然已有两例成功案例,经过骨髓移植治疗艾滋病仍是一种未得到大规模验证的实验性疗法。
骨髓移植本身亦是非常危险的操作,实验对象很容易由于癌症和感染等等原由最后没法幸存,在吃下药品能够控制HIV病毒、维持感染者正常生活的如今,冒险去做骨髓移植并不符合病人利益最大化的原则,因此呢实验对象只能是哪些与柏林病人、伦敦病人同样感染HIV同期病患终末期血液系统癌症的病人。
另一,因为CCR5天然突变在人群中极为罕见,针对上面说到的实验对象来讲,找到配型合适的CCR5突变骨髓捐赠是非常困难的事,这亦大大限制了此种实验性疗法的应用。
那样为何不可对造血干细胞进行基因编辑从而得到CCR5突变呢?
虽然现如今基因编辑技术已然相当成熟,亦出此刻有些血液系统癌症的治疗方法例如CAR-T中,然则因为造血干细胞在体外几乎没法培养和增殖,很容易就失去干细胞特性而分化成其他类型的细胞,失去了移植的价值。因此呢针对造血干细胞的基因编辑仍然非常困难,用基因编辑来制造CCR5突变以治疗艾滋病日前为止难以实现。
基因编辑艺术插画(照片源自:Freepik.com)
不外,科学技术的发展日新月异,最新的有些科研已然让咱们看到克服困难的曙光。虽然从理论发掘到临床应用仍然有很长的路要走,相信在不远的将来,艾滋病这个梦魇亦会作为历史。
参考资料:
https://mp.weixin.qq.com/s/KngdehInM8WzGVKVG7ZXxg
https://www.nytimes.com/2020/03/09/health/london-patient-hiv-castillejo-takeaways.html
"Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation". The New England Journal of Medicine. 360 (7): 692–98.
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