左心衰竭相关肺动脉高压的科研发展

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左心衰尽关联肺动脉高压的科研发展

心力衰尽病人常常合并肺动脉高压，归类为2型肺动脉高压，左心衰尽关联肺动脉高压（pulmonary hypertension associated with left heart failure，PH-LHF）是最平常的一类［1］。PH-LHF在射血分数降低的心力衰尽（HFrEF）病人中常常出现在疾患的终末周期［2］，而射血分数保存的心力衰尽（HFpEF）病人肺动脉高压显现更早，且其病理生理机制、肺血流动力学和临床表现拥有特殊性。没论何种类型的心力衰尽，肺动脉高压均是心衰病人预后不良的独立危险原因［3］。理解肺动脉高压的出现机制针对探索HFpEF的治疗拥有要紧道理。本文对PH-LHF的病理生理机制、临床表型和治疗等进行综述。

肺动脉高压合并咯血的病因识别和处理肺动脉高压合并脓毒症病人的液体管理中国肺动脉高压诊治临床路径血流动力学监测：肺动脉漂浮导管肺高压与肺动脉高压危象肺动脉高压的发病机制与临床管理（综述译文）重症系列：肺动脉压监测与肺动脉高压关联的心力衰尽为什么要紧？肺动脉高压指南-诊断（2021年ESC/ERS）

1、左心衰尽关联肺动脉高压的血流动力学分型和评定

按照2022年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲呼气学会（ERS）肺动脉高压诊断和治疗指南的定义，第2大类肺动脉高压包含射血分数降低，轻度降低或保存的心衰，以及左侧瓣膜性心脏病和引起毛细血管后肺动脉高压的先天性/得到性心血管病病人。同期指南亦对基于右心导管的血液动力学标准进行了修订（表1），平均肺动脉压（mPAP）>20 mmHg且肺动脉楔压（PAWP）>15 mmHg时，定义为毛细血管后肺动脉高压。如肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）≤2 Wood单位定义为单纯毛细血管后肺动脉高压（isolated post-capillary PH，IPC-PH）；如PVR>2 Wood单位时定义为混合型毛细血管后肺动脉高压（combined post-and pre-capillary PH，CPC-PH）［4］。该指南采用了与第6届世界肺动脉高压大会相同的肺动脉高压定义，重点依据如下所述。科研发掘健康成年人静息状态下mPAP为（14.0±3.3）mmHg，mPAP在21~24 mmHg为边缘上升状态，且mPAP在21~24 mmHg与较差的心肺功能和死亡危害增多关联［5］。Kovacs等［6］对141例肺动脉压力边缘上升的病人行静息和运动右心导管检测发掘，此类病人的PVR［（2.7±0.7）Wood单位］显著较高，峰值摄氧量和6分钟步行距离较差，且远期病死率高。美国退伍军人健康系统对21 727例右心导管数据的分析提示，mPAP超过19 mmHg时死亡危害即增多，mPAP在19~24 mmHg的病人死亡危害增多24%，住院危害增多7%［7］。PH-LHF并非都表现为IPC-PH，大约1/4的病人为CPC-PH，需经过右心导管鉴别［4］。右心导管技术在国内已开展数年，然则针对心力衰尽病人的关联科研很少。尤其是在不明原由呼气困难以及HFpEF病人中经过右心导管评估肺循环的血流动力学针对知道病因和治疗决策拥有要紧道理。

2、左心衰尽关联肺动脉高压的流行病学

心力衰尽病人中肺动脉高压的患病率因疾患周期、入选人群和评定办法而不同，即超声与右心导管的测定的差异很强。另外，关联临床科研常常除外了严重肾功能不全及合并肺部疾患的病人，可能引起肺动脉高压患病率较低。初期科研多采用心脏超声测定的肺动脉收缩压（pulmonary arterial systolic pressure，PASP），HFrEF病人肺动脉高压的患病率为45%~75%［8］。HFpEF 病人肺动脉高压的患病率为36%~83%［9］，如PARAGON-HF科研［10］报道的患病率约为31%，TOPCAT科研［11］约为36%。超声心动图鉴别IPC-PH和CPC-PH重点经过三尖瓣环收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）与PASP的比值（TAPSE/PASP）［12］，但采用此标准的科研规模较小。一项采用右心导管测定的PVR做为肺动脉高压标准的科研发掘，HFrEF合并CPC-PH 占到55%［2］。HFpEF病人合并CPC-PH的比例更高［8］，在一组美国纽约心脏病学会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级Ⅲ~Ⅳ级为主的HFpEF病人中，合并肺动脉高压（mPAP>25 mmHg）的比例达到81%［13］。尽管PAWP水平类似，HFpEF 病人合并CPC-PH的比例高于HFrEF 病人（38%比17%）［14］。一项纳入2 587例PH-HFpEF病人的回顾性科研中，采用肺动脉舒张压差（diastolic pressure gradient，DPG）>7 mm Hg 或PVR>3 Wood单位定义的肺动脉高压患病率分别为8.8%和3.5%［15］。因此呢，超声心动图难以鉴别单纯毛细血管后肺动脉高压和混合型肺动脉高压，应进行右心导管检测对病人进行血流动力学分型［16］。美国国立卫生科研院起步了PVDOMICS（Redefining Pulmonary Hypertension through Pulmonary Vascular Disease Phenomics）科研计划倡导进行肺动脉高压的表型科研和多组学科研，其采用的评定办法即包含右心导管和心肺运动实验等［17］。

3、左心衰尽关联肺动脉高压的病理机制

传统观点认为PH-LHF的机制是因为左心充盈压上升，即左心房压力被动增多向后传导至肺静脉系统，并最后引起右心功能不全。在不同类型心力衰尽病人，左、右心房和心室以及肺循环的病理改变和结构反常存在很强差异，因此呢其肺动脉高压的特点有所不同。科研提示PH-LHF病人可存在广泛的肺血管结构和功能的改变，包含肺小静脉和肺小动脉的重构等［3］。

1. 心房结构和功能的改变：左心房对容量和压力比较敏锐，长时间压力和容量负荷过重，引起心房失代偿，左心房扩大和功能下降，表现为心房心室失偶联，心输出量下降。心房顺应性下降使得贮存功能受损［18］。左心房僵硬度增多，其为左心室和肺动脉之间供给容量和压力缓冲的功能（心室收缩时左房接受肺静脉的回流）受损，引起肺动脉顺应性下降和肺血管阻力增多。肺动脉僵硬度取决于肺血管阻力和肺动脉波动性负荷，引起右心功能不全。但亦有科研发掘，与IPC-PH病人比较，CPC-PH病人的心脏结构改变较轻，不除外某些病人肺血管阻力上升在前。

2. 肺血管的病理生理改变：左心房顺应性下降引起的肺血管结构和功能变化最初是可逆的，但左心房压力连续性增多会引起肺血管出现不可逆的病理改变。不论是HFrEF还是HFpEF均引起肺泡气体弥散功能受损［19］，肺水肿引起肺泡-毛细血管膜损害，激活基质蛋白酶引起血管内皮通透性增多。急性肺水肿病人的肺表面蛋白经过损害的肺泡毛细血管膜漏出，外周循环水平增多。肺水肿减轻后，肺表面蛋白连续上升达2周，说明肺泡毛细血管膜的连续损害［15，20］。另外，急性肺水肿时血液中肿瘤坏死因子α（TNF-α）上升。长时间液体负荷过重引起毛细血管和小动脉血管重构，血管弹力纤维丢失和细胞外基质扩张［21］；炎症激活，一氧化氮（nitric oxide，NO）和利钠肽的活性受到控制，内皮素-1表达增多，促进肺血管纤维化和增殖，引起血管腔闭塞和肺泡间隙增厚。另外，科研还发掘胰岛素代谢反常参与了HFpEF病人的肺血管结构反常。在糖尿病小鼠中，观察到毛细血管中巨噬细胞活化和白细胞粘附以及内皮素-1通路的激活。在代谢综合症合并肺动脉高压的模型中，白细胞介素-6（IL-6）的过度表达经过信号转导和转录激活因子3诱导肺血管平滑肌细胞的增殖和重构［22, 23, 24］。

肺血管病理科研发掘PH-LHF的严重程度与肺静脉和肺小动脉内膜增厚关联。梅奥诊所的肺组织病理库科研比较了108例心力衰尽且伴PASP>40 mmHg、17例肺静脉闭塞症和12例正常对照病人的肺血管组织标本，发掘PH-LHF病人存在广泛的肺血管重构，且肺动脉高压的严重程度与肺静脉和小血管的内膜厚度最关联，但无发掘肺小动脉重构［25］。接受左心室辅助安装的终末期心力衰尽病人的肺活检标本提示，肺动脉和肺静脉的内膜、中膜和外膜的体积显著增多，乃至管腔闭塞。综上可见，心力衰尽初期肺静脉的结构出现改变最显著，而在终末期显现更广泛的肺血管重构，包含肺小动脉［25］。

3. 血管内皮损害和功能反常：没论是肺动脉高压还是心力衰尽病人均存在广泛的血管内皮功能反常，肺动脉压力上升的分子机制包含小窝和小窝蛋白调节细胞内钙信号、NO及肺动脉平滑肌细胞的增殖；β肾上腺素受体的慢性长时间刺激减少小窝的表达［26］；caveolin-1与内皮型一氧化氮合酶结合后使其失活，引起NO途径受损。另外，多种缩血管物质和炎症因子，如内皮素-1、前列环素/血栓素A-2、血小板衍生因子、TNF-α和IL-6均参与在血管功能阻碍的机制中［27］。

总之，心力衰尽病人出现肺动脉高压的机制较为繁杂，包含心脏功能反常的血流动力学原因和系统性原因，如炎症和代谢反常一起参与，在不同临床表型的病人可能侧重点不同，亦是将来科研的重点。

4、左心衰尽关联肺动脉高压的治疗发展

日前，PH-LHF的治疗原则重点是针对心脏基本疾患和心力衰尽的治疗，如利尿剂可降低肺小动脉楔压。肺血管靶向药品的科研证据较少，且都数科研未区别心力衰尽的类型；科研中对肺动脉高压的定义差异很强，未进行血流动力学分型。初期科研大都是在HFrEF病人中进行的，结果令人失望［28, 29］。因此呢，日前指南不举荐肺血管靶向药品常规用于PH-LHF的治疗。然则不同血液动力学类型的病人针对靶向药品的治疗反应可能不同，尤其是HFpEF合并CPC-PH的病人可能获益（表2）。另外，科研发掘经过移植压力传感器远程监测肺动脉压，并调节心力衰尽治疗明显降低了心力衰尽病人的住院率并改善了预后［30, 31］。这些科研提示减少肺充血对心力衰尽的治疗是有益的，区分IPC-PH和 CPC-PH非常要紧。

（一）肺血管靶向药品

1. 5型磷酸二酯酶（PEG5）控制剂：PEG5控制剂经过选取性控制磷酸二酯酶减少环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的降解，促进NO介导的血管舒张功效［32］。PEG5控制剂用于治疗PH-LHF的科研因纳入人群不同而结果不同。SIOVAC科研入选最少1年内成功进行瓣膜置换或修复手术的病人，随机分为西地那非40 mg，每日3次组（n=104）和安慰剂组（n=96）治疗6个月。重点终点是综合临床评分，包含死亡、心力衰尽入院、NYHA 心功能的变化和病人自我评定。结果安慰剂组的临床评分改善更显著（44比 27），两组心力衰尽入院事件差异亦没统计学道理［33］。RELAX科研随机213例NYHA分级Ⅱ~Ⅳ级的心力衰尽且左室射血分数（LVEF）≥50%的病人，西地那非未能改善重点终点24周时的峰值摄氧量，两组间死亡和再住院差异亦没统计学道理［34］。该科研的后续分析选取了合并右心功能阻碍（TAPSE/PASP 比值）的亚组，亦未发掘西地那非能改善血流动力学指标［35］。一项科研纳入52例HFpEF合并肺动脉高压（mPAP≥25 mmHg）且PAWP>15 mmHg的病人，其结果表示随机接受西地那非60 mg，每日3次治疗12周后，西地那非未能降低肺动脉压力，亦未能改变其他血流动力学指标，包含PAWP、心输出量和峰值摄氧量［36］。因此呢，以上科研提示在未进行血流动力学分型的PH-LHF病人PEG5控制剂不可获益。

然则，两项小规模的科研提示合并CPC-PH的HFpEF病人可能获益。Guazzi等［37］的一项44例HFpEF伴PASP>40 mmHg病人的安慰剂对照科研提示，西地那非50 mg，每日3次组mPAP和右心功能显著改善。6个月时，mPAP下降42.0%±13.0%，TAPSE增多69.0%±19.0%，右心房压力下降54.0%±7.2%。一项40例HFpEF病人合并CPC-PH的观察性科研中，他达拉非或西地那非治疗12个月后，6分钟步行距离从（277±17）米增加到（340±18）米，WHO功能分级Ⅰ/Ⅱ级的比例从5%增多37.5%。N-末端脑钠肽前体（NT-proBNP）下降了33%，TAPSE从（16.8±0.7）mm 增多到（18.2±0.6）mm（P=0.01）［38］。这两项科研提示，在合并CPC-PH的心力衰尽病人肺血管靶向药品可能有益。

2. 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂：可溶性鸟苷酸环化酶激动剂经过调节NO/cGMP途径扩张肺血管并控制重构。SOCRATES系列2期临床科研评定了维利西呱在HFrEF 和HFpEF 病人的疗效。在SOCRATES-Reduced科研入组了LVEF<45%的心衰病人，与安慰剂相比，维利西呱治疗12周时无降低NT-proBNP水平［39］。一样，在SOCRATES-Preserved科研入选了HFpEF 病人，与安慰剂组重点科研终点NT-proBNP和左心房容积指数没显著差异［40］。这两项科研并无进行右心导管评定。然则，在入选合并肺动脉高压（mPAP≥25 mmHg）的HFrEF病人的LEPHT科研中，尽管治疗16周后利奥西呱未能显著降低肺动脉压力，然则心输出量和肺血管阻力均显著增多［41］。另一一项Ⅱb期双盲安慰剂对照科研，入选了合并肺动脉高压（mPAP≥25 mmHg）的HFpEF病人，结果与安慰剂比较，利奥西呱治疗26周后，右心导管测定的心输出量增多（0.37±1.263）L/min，对照组下降（0.11±0.921）L/min［42］。该项科研提示，可溶性鸟苷酸环化酶激动剂针对右心导管确诊的肺动脉高压病人可能有益。

3. 内皮素受体拮抗剂：内皮素致血管收缩和水钠潴留，促进心肌肥厚和重构，内皮素受体拮抗剂可显著降低肺动脉压力，然则在PH-LHF病人的疗效不知道。ENABLE系列科研共入选了1 613 例LVEF<35%且NYHA分级Ⅲ~Ⅳ级的病人，结果内皮素-1拮抗剂波生坦（目的剂量150 mg）未能改善HFrEF病人的临床状态，对预后无影响［29］，该科研亦无进行肺动脉血流动力学的评估。MELODY-1科研经过右心导管筛选合并CPC-PH的心衰病人，LVEF≥50%的病人占都数，随机分为安慰剂组或马昔腾坦10 mg组。在第1个月内，运用马昔腾坦治疗与安慰剂相比，液体潴留危害增多10.1%。在第12周，马昔腾坦组病人的PVR、平均右心房压力或PAWP较安慰剂组无变化［43］。以上科研结果提示内皮素-1拮抗剂针对PH-LHF没效。调节NO/cGMP途径的科研中纳入病人的典型特征为老年、女性占优良，基线时合并心房颤动的比例高（半数上下），射血分数正常的病人占在一半以上。MELODY实验中招募的病人拥有典型的CPC-PH特征，其与较高的基线NT-proBNP关联，提示右心室功能更差。可见，PH-LHF病人的异质性很强，其有效治疗办法应该基于病人特征。

（二）改善慢性心衰预后的药品

SGLT-2控制剂是葡萄糖-钠转运体控制剂，可用于不同射血分数的心力衰尽病人，其功效机制较为繁杂，包含利尿、改善心肌代谢和控制重构等等。EMBRACE-HF科研入选65例心力衰尽（射血分数没关）病人，经过移植式肺动脉压力感受器监测肺动脉压力，结果恩格列净显著降低了肺动脉舒张压，从第1周起始功效逐步增多，肺动脉收缩压和平均压亦一样下降［44］。另一一项小样本荟萃分析评估了沙库巴曲/缬沙坦在HFrEF病人对肺循环的影响，共纳入10项观察性科研共875例病人，结果沙库巴曲/缬沙坦治疗后较基线肺动脉收缩压下降，其中仅有两项科研测定了mPAP，沙库巴曲/缬沙坦治疗后平均下降2.92 mm Hg。日前，尚没前瞻性随机对照科研评估沙库巴曲/缬沙坦对肺血管的影响［45］。

（三）左西孟旦

左西孟旦经过增多心肌肌钙蛋白C对钙离子的敏锐性、激活钾通道和控制3型磷酸二酯酶等改善心脏功能。在急性失代偿心力衰尽病人，左西孟旦剂量依赖性增多心输出量，降低肺毛细血管楔压（PCWP）和中心静脉压以及肺血管阻力和全身血管阻力。一项随机对照科研入选了mPAP≥35 mmHg且PCWP≥20 mmHg的LVEF≥40%的病人37例，随机接受左西孟旦治疗共6周，结果与安慰剂比较，重点终点运动负荷下的PCWP组间无差异，然则左西孟旦组改善了6分钟步行距离［46］。日前尚缺少左西孟旦改善长时间预后的证据，但可改善症状。间断长时间用药的科研正在进行中。

（四）其他药品

NO途径在心力衰尽和肺动脉高压病人均显著受损，吸入NO可减少静息时左心充盈压和肺动脉压。INDIE-HFpEF科研是一项随机安慰剂交叉设计的科研，纳入105例HFpEF病人，结果雾化吸入没机亚硝酸盐组的重点终点峰值耗氧量无显著改善［47］。另一一项采用运动负荷右心导管的科研发掘，HFpEF病人在运动负荷后PCWP显著增多，而雾化吸入亚硝酸盐显著降低了运动负荷下的PCWP以及静息和运动状态下的肺动脉压［48］。一项小规模的科研表示，β2-受体激动剂沙丁胺醇吸入后，PVR显著下降［49］。选取性β-3受体激动剂米拉贝隆拥有减轻右心室重构和肺血管重构的作用，正在进行一项科研评估该药品在合并CPC-PH的心力衰尽病人中对肺血管阻力的影响。Sotatercept是一种新型融合蛋白，可与激活素和生长分化因子结合，恢复骨形成蛋白Ⅱ型受体（BMPR2）生长促进和生长控制信号通路之间的平衡，是降低肺动脉压力新机制药品，其临床科研亦正在进行中。

（五）非药品治疗

手术或介入治疗是左侧瓣膜性心脏病关联肺动脉高压病人的要紧治疗手段，手术纠正瓣膜狭窄或关闭不全能够改善肺血液动力学，但术后肺动脉高压仍可能残存。在心力衰尽伴功能性二尖瓣反流病人中，介入瓣膜修复术明显降低了mPAP和肺动脉峰压力，改善了心输出量。然而，部分病人肺动脉压力仍然上升，原由可能是残余反流和/或狭窄组分。

交感神经过度激活参与肺动脉高压的出现和发展，肺血管肺动脉去神经术（PADN）能降低1型和4型肺动脉高压病人的NT-proBNP并改善6分钟步行距离。PADN-5科研入选了伴CPC-PH的心衰病人，结果发掘肺动脉去神经术与西地那非+假手术组比较，6个月随访时，重点终点6分钟步行距离平均增多83米，对照组增多15米（P<0.001）；PADN组PVR明显小于对照组（4.2 Wood单位 比 6.1 Wood单位，P=0.001）［50］。另外，PADN组临床恶化出现率较低。PADN-5科研的3年随访结果证明了PADN可使伴CPC-PH的心力衰尽病人长时间获益。

心房分流器经过缓解左心房压力而改善心力衰尽病人的症状，然则REDUCE-LAP-HF Ⅱ期临床实验表示，在一组LVEF≥40%的病人安置心房分流安装后，并未观察到心力衰尽事件的减少［51］。亚组分析发掘，基线PVR高于中位数（>1.74 Wood单位）的病人，心房分流器可能有害，推测肺动脉血流的连续增多可能会加重肺血管重塑［52］。该科研再次提示对LDH-PH病人进行血流动力学分型的要紧性。

总之，LDH-PH的机制繁杂，临床干涉科研总体规模较小且多采用替代终点，但仍然为咱们供给了两个要紧提示。首要，采用右心导管对LDH-PH病人进行血流动力学评估有助于指点治疗，尤其是HFpEF病人，还应该思虑采用运动负荷右心导管；其次，尽管靶向药品未能改善心力衰尽病人的血流动力学指标，但其中合并CPC-PH表型的病人仍然是靶向药品科研的要紧方向。肺动脉高压可能仅为左心疾患严重程度的指标，但亦有可能是有效的干涉靶点；在PH-LHF关联临床实验中，对科研人群进行血流动力学分型的必要性仍有待探讨。治疗决策方面，可否应对此类病人进行右心功能干预尚没结论，这些是将来基本和临床科研的要紧方向。

引用：郑舒文, 王喆, 翟振国, 等. 左心衰尽关联肺动脉高压的科研发展[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(1): 113-120.

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