|
之前我整理过2011年发布在cell期刊上的Hallmarks of Cancer: The Next Generation这篇文案，上面总结了癌症的十大特征，随着癌症科研的快速发展，在2011-2021这十年时期又对癌症有了全新的认识，因此呢在2022年年初发布在cancer discovery期刊上的Hallmarks of Cancer: New Dimensions文案对癌症的特征又进行了扩展，新增了四个特征。至此癌症的特征已然达到到14个，下面对新增的四个特征进行汇总。
之前的十大特征能够翻看我的往期文案进行查找。
11 解锁表型可塑性（unlocking phenotypic plasticity）
在器官出现过程中，细胞的生长、确定和被组织成组织以承担平衡功能的过程伴同着终端分化，据此，祖细胞有时会在这些过程的顶点不可逆转地停止生长。因此呢，在大都数状况下，细胞分化的最后结果是抗增殖的，并构成为了一个显著的阻碍，阻碍了肿瘤所需的连续增殖。越来越多的证据显示，释放一般被限制的表型可塑性能力，以逃避或逃离终末分化的状态，是癌症发病机制的一个重要构成部分。这种可塑性能够在几种表现形式中发挥功效。因此呢，源于正常细胞的新生癌细胞沿着一条接近或假定完全分化状态的途径前进，可能经过去分化回祖细胞状态来逆转它们的进程。相反，从一个注定要遵循最后周期分化途径的祖细胞中产生的肿瘤细胞可能会使这一过程短路，使持续扩大的癌细胞保持在部分分化的、类似祖细胞的状态。另一，转分化亦可能出现，即最初进入一种分化途径的细胞转入一种完全不同的生长程序，从而得到其正常原生细胞所无预设的组织特质。下面的例子支持了这般的论点：不同形式的细胞可塑性倘若放在一块，就构成为了一种功能上不同的标志能力。
①去分化（dedifferentiation）
结肠癌的出现表现了分化的中断，即初生的癌细胞有必要从终末分化和脱落的传送带上逃脱，这原则上能够经过尚未不可逆转地终末分化的结肠上皮细胞的去分化，或经过产生这些分化细胞的隐窝中的祖细胞/干细胞的分化受阻而出现。分化细胞和干细胞都被认为是结肠癌的起源细胞。两种生长转录因子(TF)，同源框蛋白HOXA5和SMAD4，后者参与BMP信号传递，在结肠上皮细胞分化中高度表达，在晚期结肠癌中典型缺失，其特征是表达干细胞和祖细胞的标志物。小鼠模型的功能扰动显示，在结肠癌细胞中强制表达HOXA5可恢复分化标志物，控制干细胞表型，并损害侵袭和转移，这为其特有的下调供给了理论依据。相比之下，SMAD4既能强制分化，又能控制由致癌性WNT信号驱动的增殖，这一点被实验的SMAD4表达的缺失所揭示，为其表达的缺失供给认识释，以便使去分化和随后WNT驱动的过度增殖作为可能。
②阻止分化（blocked differentiation）
虽然上面的例子说明了控制分化因子的表达怎样经过使更加多分化良好的细胞去分化为祖细胞来促进肿瘤的出现，在其他状况下，未完全分化的祖细胞可能遭受调控变化，积极地阻止它们继续进入完全分化、典型的非增殖状态。
急性早幼粒细胞白血病(APL)早就有文献报告是因为PML位点与编码视黄酸（维甲酸）α核受体(RAR α)的基因出现了染色体易位。携带这种易位的髓系祖细胞显然没法继续其一般的终末分化为粒细胞，引起细胞陷入增殖的早幼粒细胞祖细胞周期。该方法的概念证明来自于用RAR α配体视黄酸（维甲酸）治疗培养的APL细胞、该疾患的小鼠模型以及病人;这种治疗使肿瘤APL细胞分化为表面上成熟的非增殖粒细胞，从而阻断其连续的增殖扩张。
与此关联的另一种形式的急性髓细胞白血病，携带t(8;21)易位，产生AML1 -ETO融合蛋白。这种蛋白能够自己转化髓系祖细胞，最少部分是经过阻止它们的分化。在小鼠模型和病人中运用组蛋白去乙酰化酶(HDAC)控制剂进行治疗干涉，可使髓系白血病细胞重新分化为拥有更成熟髓系细胞形态的细胞。伴同这种反应的是增殖能力的降低，从而阻碍了白血病的发展。
第三个例子是在黑素瘤中，触及到生长因子SOX10，它在黑色素细胞分化过程中一般被下调。在斑马鱼BRAF诱导的黑色素瘤模型中进行的功能得到和功能丧失科研显示，SOX10的反常表达阻碍了神经祖细胞向黑色素细胞的分化，使BRAF驱动的黑色素瘤形成。
分化调节剂的其他例子包含代谢物α-酮戊二酸(αKG)，它是许多染色质修饰酶的必要辅助因子，被证明参与刺激某些分化细胞状态。在胰腺癌中，肿瘤控制因子p53刺激αKG的产生并维持一种更分化的细胞状态，而p53功能的典型缺失引起αKG水平的降低和随之而来的与恶性发展关联的去分化。在肝癌的一种类型中，异柠檬酸脱氢酶基因(IDH1/2)的突变没法催化产生αKG，而是催化产生关联的癌代谢物d-2-羟基葡萄糖酸(D2HG)。D2HG能够控制对肝细胞分化和静止的重点调控因子HNF4a来阻止肝祖细胞分化。D2HG介导的HNF4a功能的控制导致肝内肝细胞祖细胞的增殖扩张，在随后KRAS癌基因的突变激活后，这些细胞易出现致瘤转化，从而驱动肝胆管癌的恶性发展。突变体IDH1/2及其代谢产物D2HG亦在多种髓系和其他实体肿瘤类型中起功效，其中D2HG控制αKG依赖性双加氧酶，这是组蛋白和DNA甲基化事件所必需的，而组蛋白和DNA甲基化事件介导了生长谱系分化过程中染色质结构的改变。从而将初期癌细胞冻结在祖细胞状态。
③转分化（transdifferentiation）
转分化的概念很早以前就被病理学家以组织化生的形式认识到，在组织化生中，一种特定的分化表型的细胞明显地改变它们的形态，使其作为另一种组织的成份，其中一个明显的例子是Barrett食管，食管层状鳞状上皮的慢性炎症诱导转分化为拥有肠道特征的单柱状上皮，从而促进腺癌的后续发展。而不是由于鳞状上皮导致的鳞状细胞癌。此刻，分子决定原因正在揭示各样癌症中转分化的机制，没论是在显著的总组织化生的状况下，还是在其他状况下，它是相当微妙的，如下面的例子所示。
胰腺导管腺癌(PDAC)是转分化的一个拥有启发道理的病例，其中触及的细胞源自之一，胰腺腺泡细胞，能够在肿瘤发展的初始周期转分化为导管细胞表型。两个转录因子：PTF1a和MIST1，调控分化的胰腺腺泡细胞状态的特异性和维持。在人类和小鼠PDAC的肿瘤发展和恶性发展中，这两种转录因子经常被下调。在小鼠和培养的人类PDAC细胞中的功能遗传学科研显示，实验上强制表达PTF1a会损害KRAS诱导的转分化和增殖，还能够迫使已然出现肿瘤的细胞重新分化为静止的腺泡细胞表型。相反，控制PTF1a的表达可诱导腺泡到导管的化生，即转分化，从而使导管样细胞向致癌的KRAS转化，加速后续侵袭性PDAC的发展。一样，在KRAS表达的胰腺中，强制表达MIST1亦会阻碍转分化并损害胰腺肿瘤的出现，否则会促进癌前导管样(PanIN)病变的形成。而MIST1的基因缺失加强了它们的形成和KRAS驱动的肿瘤发展的起始。在肿瘤出现过程中，PTF1或MIST1表达的缺失与另一种生长调控因子SOX9的表达上升关联，SOX9一般在导管细胞中发挥功效。上调SOX9表达,没需下调PTF1a和MIST1,亦已被证明能够刺激腺泡细胞转分化成一个导管细胞表型KRAS诱导的敏锐肿瘤, 显示SOX9在人类PDAC的发生中的重要功能效应因子。
生长谱系可塑性似乎亦广泛存在于肺癌的重点亚型中，即神经内分泌癌[小细胞肺癌(SCLC)]和腺癌+鳞状细胞癌[统叫作非小细胞肺癌(NSCLC)]。单细胞RNA测序揭示了这些亚型之间明显的动态和异质性的相互转换，以及在肺肿瘤出现、随后的恶性发展和对治疗的反应周期的不同差异。因此呢，与从一个谱系到另一个谱系的纯粹克隆转换的简单概念不同，这些科研描绘了一幅更繁杂的画面，动态地相互转换的癌细胞亚群表示出多个生长谱系和分化周期的特征，关于以谱系为基本的人类肺癌靶向治疗的清醒认识。这种动态表型可塑性的调节决定原因正起始被确定。
2 非突变的表观遗传重编程（non-mutational epigenetic reprogramming）
基因表达的非突变表观遗传调控的概念被确立为是调节胚胎生长、分化和器官出现的中心机制。例如，在成年人中，长时间记忆触及基因和组蛋白修饰、染色质结构和基因表达开关的触发，这些表达开关随着时间的推移由正反馈和负反馈循环稳定地维持。越来越多的证据支持这般的命题，即类似的表观遗传改变能够促进肿瘤发展和恶性发展过程中的标志能力的得到。下面举几个例子来支持这一假设。
①表观遗传重编程的微环境机制（microenvironmental mechanisms of epigenetic reprogramming）
倘若不是完全因为致癌突变的结果，那样癌细胞基因组是怎样被重新编程的呢？越来越多的证据显示，肿瘤微环境的反常理学特性能够导致表观基因组的广泛变化，其中有利于表型选取特征能力的变化能够引起癌细胞的克隆生长，加强增殖扩张的能力。肿瘤（或肿瘤内的区域）的一个一起特征是缺氧，这是因为血管化不足导致的。例如，缺氧会降低TET脱甲基酶的活性，引起甲基化组的实质性变化，尤其是高甲基化。血管化不足可能亦限制了重要的血源性营养物质的生物利用率，况且营养物质的掠夺已被证明能够改变翻译掌控，从而加强乳腺癌细胞的恶性表型。
缺氧介导的表观遗传调控的一个有说服力的例子触及一种不可避免的致命的儿童室管膜瘤。像许多胚胎和儿童肿瘤同样，这种形式缺乏反复突变，尤其是在致癌基因和肿瘤控制因子中缺乏驱动突变。相反，这些癌细胞的反常生长是由于缺氧诱导的基因调控程序掌控的。值得重视的是，这种癌症的假定细胞起源位置于缺氧室中，可能是由于未知的辅助因子驻留在其中的致敏细胞导致肿瘤的出现。
另一个有说服力的证据显示微环境介导的表观遗传调控触及癌细胞的侵袭性生长能力。一个经典的例子触及到在许多实体肿瘤边缘可逆地诱导癌细胞的侵袭，这被叫作为上皮-间充质转化。值得重视的是，EMT的重点调控因子ZEB1近期被证明能够诱导组蛋白甲基转移酶SETD1B的表达，SETD1B反过来在一个正反馈环中维持ZEB1的表达，从而维持(侵袭性)EMT调控状态。之前的一项科研一样证明，经过上调关联转录因子SNAIL1的表达来诱导EMT，引起染色质结构显著改变，随后诱导了有些染色质修饰因子，这些修饰因子的活性被证明是维持表型状态所必需的。另外，肿瘤边缘的癌细胞暴露在一系列的前提和原因中，包含缺氧和基质细胞分泌的细胞因子，能够显著地诱导EMT和侵袭性。
②表观遗传调控肿瘤异质性（epigenetic regulatory heterogeneity）
越来越多的知识基本正在加强对肿瘤异质性在产生表型多样性中的要紧性的认识，在表型多样性中，适合增殖扩张和侵袭的细胞超出其同类细胞，因此呢被选取为恶性发展的细胞。当然，这种表型异质性一方面是在肿瘤细胞中发掘的慢性或偶发性基因组不稳定性和随之而来的遗传异质性。另外，越来越显著的是，能够存在非突变基本的表观遗传异质性。一个明显的例子触及到连接蛋白H1.0，它在许多肿瘤类型的癌细胞亚群中动态表达和控制，随之分别隔离或可接近百万碱基体积的区域，包含传递标志功能的区域。值得重视的是，H1.0被控制的癌细胞群被发掘拥有干细胞样特征，肿瘤起步能力加强，并与病人的不良预后关联。
另外，DNA序列及其突变变异之外的各样属性的全基因组分析技术正在阐明与病人预后关联的癌细胞基因组注释和组织的影响原因，并越来越多地与标志能力关联。表观基因组的异质性正被越来越强大的分析技术所揭示，包含全基因组DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质可及性以及RNA的转录后修饰和翻译。关于这儿正在思虑的假设的一个挑战是，将确定那些表观基因组修饰在特定的癌症类型中(i)拥有调控道理，(ii)表率纯粹的非突变重编程，而不是由于突变驱动，从而能够用基因组不稳定性来解释。
③形成肿瘤微环境的基质细胞的表观遗传学调节（epigenetic regulation of the stromal cell types populating the tumor microenvironment）
通常来讲，肿瘤微环境中有助于得到特征能力的附庸细胞不被认为会遭受基因不稳定和突变重编程以加强其促进肿瘤的活动；相反，推断这些细胞与癌症关联的成纤维细胞、先天免疫细胞和肿瘤血管的内皮细胞和周细胞在被定义固体肿瘤微环境的可溶性和理学原因招募后会被表观遗传重编程。能够预见，日前应用于癌细胞的多组学分析技术将越来越多地用于审问肿瘤中的附庸（基质）细胞，以阐明正常细胞怎样被破坏，从而在功能上支持肿瘤的发展和进步。例如，近期的一项科研显示，这种重编程除了触及细胞因子、趋化因子和生长因子的诱导性互换外，还可能触及表观基因组的修改，这些原因改变了所有这些细胞类型的细胞内信号传递网络。当用DNA甲基化酶控制剂（5-阿扎胞苷）和组蛋白修饰蛋白控制剂（HDACi）的组合治疗转移到肺部的小鼠模型。发掘浸润的骨髓细胞从不成熟的（促进肿瘤的）祖细胞状态转变成类似于成熟的间质（对抗肿瘤的）巨噬细胞，与未治疗的肿瘤中的对应细胞相比，它们没法支持有效转移定植所需的特征能力。能够设想，多组学分析和药理学扰动将有助于阐明这类骨髓细胞以及填充肿瘤微环境的其他特征使能附庸细胞类型中的重编程表观遗传状态。
3 多态性微生物群（polymorphic microbiomes）
生物医学的一个广阔的行业是经过对海量微生物（统叫作为微生物群）的多样性和可变性的科研而展开的，这些微生物与暴露在外边环境中的身体屏障组织（表皮和内部粘膜，尤其是胃肠道，以及肺部、乳房和泌尿生殖系统）共生。越来越多的人认识到，由生活中的细菌和真菌创造的生态系统--微生物组对健康和疾患有深远的影响，利用下一代测序和生物信息技术判断微生物物种种群的能力助长了这种认识。针对癌症，越来越多的证据显示，人群中不同个体之间的微生物组的多态性能够对癌症表型产生深刻的影响。对人类的相关科研和对癌症小鼠模型的实验操作揭示了特定的微生物，重点是但不完全是细菌，它们对癌症的发展、恶性发展和对治疗的反应有守护或有害的功效。组织微生物组的整体繁杂性和形成亦是如此。事实上，虽然肠道微生物是这个新行业的先驱，但多个组织和器官都有关联的微生物组，它们在微生物物种和亚种的种群动态和多样性方面拥有独特的特征。这种对健康和疾患中多态性变化的微生物组的要紧性的日益注意提出了一个问题：微生物组可否是一个离散的有利特征，它广泛地影响着癌症标志能力的得到，没论是积极的还是消极的？我在下面思考这种可能性，说明有些与癌症特征相关的明显组织微生物组的证据，首要是最明显和显著有影响的微生物组，即肠道的微生物组。
①肠道微生物群的多种调节功效（diverse modulatory effects of the gut microbiome）
人们早就认识到，肠道微生物群针对大肠（结肠）降解和输入营养物质的功能至关要紧，这是代谢平衡的一部分，而结肠中微生物群的扭曲和菌群失调会引起一系列的生理疾患。其中，人们始终可疑结肠癌的易感性、发展和发病机制受到肠道微生物组的影响。近年来，有说服力的功能科研，包含将结肠肿瘤病人和小鼠的粪便移植到易患结肠癌的受体小鼠身体，已然确立了一个原则：肠道内既有守护癌症的微生物群，亦有促肿瘤微生物群，触及特定的细菌种类，可调节结肠肿瘤的出现和发病机制。
微生物群发挥这些调节功效的机制仍未阐明，但促进肿瘤的微生物群系和某些状况下特定的促进肿瘤的细菌物种的两种广泛功效已逐步确立。第1个影响是结肠上皮的突变，引起细菌毒素和其他分子的产生，这些分子要么直接损害DNA，要么破坏维持基因组完整性的系统，或以其他方式胁迫细胞，间接损害DNA复制和修复的保真度。一个恰当的例子是携带PKS位点的大肠杆菌，它显著地使人类基因组出现突变，并触及传递标志使突变。
另外，据报告，细菌与结肠上皮细胞表面结合，产生刺激上皮细胞增殖的配体模拟物，在肿瘤细胞中促成增殖信号的标志性能力。特定细菌物种促进肿瘤出现的另一种机制触及丁酸盐生产细菌，其丰度在结直肠癌病人中上升。代谢物丁酸盐的产生拥有繁杂的生理效应，包含诱导衰老的上皮细胞和成纤维细胞。在结肠癌出现的小鼠模型中，产丁酸盐的细菌比缺乏这种细菌的小鼠长出更加多的肿瘤；运用一种能杀死衰老细胞的抗衰老药品证明了丁酸盐诱导的衰老和结肠肿瘤出现的加强之间的联系，这种药品会损害肿瘤的生长。此外，在肠道屏障被破坏（菌群失调）和细菌入侵的状况下，细菌产生的丁酸盐对结肠上皮的分化细胞与未分化（干）细胞有多种矛盾的影响，例如影响细胞能量和代谢、组蛋白修饰、细胞周期发展和（促进肿瘤的）先天免疫炎症，对适应性免疫反应有免疫控制功效。
事实上，多态性微生物群的广泛影响触及经过多种途径调节适应性和先天性免疫系统，包含由细菌产生免疫调节因子，激活上皮细胞或常驻免疫细胞上的损害传感器，引起各样趋化因子和细胞因子的表达，能够改变结肠上皮及其下层基质和引流淋巴结的免疫细胞的丰度和特征。另外，某些细菌能够破坏守护性的生物膜和结肠上皮细胞内的粘液，并继续破坏上皮细胞的紧密连接，这些连接一起维持着理学屏障的完整性，一般将肠道微生物群分隔开来。侵入基质后，细菌可诱发先天和适应性免疫反应，导致一系列细胞因子和趋化因子的分泌。一种表现是创造促进或对抗肿瘤的免疫微环境，从而守护或促进肿瘤的出现和恶性发展。同期，个别病人身体独特的微生物组对（i）诱发（先天性）肿瘤促进性炎症和（ii）逃避（适应性）免疫破坏这两个相互交织的参数的调节，不仅与预后相关，况且与对触及免疫检测点控制剂和其他治疗方式的免疫疗法的反应性或抗性相关。 近期的科研显示，将对治疗有反应的病人的粪便微生物群移植到先前接受免疫检测点阻断治疗时显现发展的黑色素瘤病人身体后，免疫治疗的疗效得到了恢复。
一个始终存在的谜团触及肠道微生物组的特定和可变成份系统性地调节适应性免疫系统的活动的分子机制，或加强由免疫检测点阻断诱发的抗肿瘤免疫反应，或导致全身或局部（肿瘤内）免疫控制。近期的一项科研揭示了有些问题：某些肠球菌（和其他细菌）菌株表达一种叫做SagA的蛋白多糖水解酶，它能从细菌壁上释放粘肽，而后在全身循环并激活NOD2模式受体，这又能加强T细胞反应和检测点免疫疗法的效果。其他由特定细菌亚种产生的免疫调节分子正在被确认和评定，包含细菌产生的肌苷，一种限制T细胞活性的代谢物。这些例子和其他例子起始描绘出多态微生物群间接和系统地调节肿瘤免疫生物学的分子机制，超越了细菌与免疫系统的直接理学相互功效所产生的免疫反应。
除了与结肠癌和黑色素瘤的因果关系外，肠道微生物组导致免疫调节性趋化因子和细胞因子的表达，并进入全身循环的能力显然亦能影响癌症的发病机制和对身体其他器官的治疗反应。一个有启发性的例子触及肝脏中胆管癌的发展：肠道菌群失调使细菌和细菌产物经过门静脉进入并运输到肝脏，在那里肝细胞上表达的TLR4被触发，诱导趋化因子CXCL1的表达，从而招募CXCR2表达的粒细胞骨髓细胞（gMDSC），这些细胞起到控制自然杀伤细胞以逃避免疫破坏的功效，并可能传达其他标志功能。因此呢，肠道微生物组被知道地认为是一个特征，能够交替地促进或防止多种形式的癌症。
②肠道外:其他屏障组织中独特的微生物群（beyond the gut: implicating distinctive microbiomes in other barrier tissues）
几乎所有直接或间接暴露于外界环境的组织和器官都是组合微生物的储存地。肠道的微生物群在新陈代谢中的共生功效已得到公认，与此不同的是，这些不同部位的常驻微生物群的正常和致病功效仍在持续显现。在平衡、衰老和癌症中，关联微生物群的形成显然有器官/组织的差异，与结肠的微生物群有重叠和不同的物种和丰度。另外，相关科研供给了越来越多的证据，显示局部肿瘤拮抗/守护与肿瘤促进的组织微生物组，与肠道微生物组类似，能够调节其关联器官中显现的人类癌症的易感性和发病机制。
③瘤内微生物群的影响?（impact of intratumoral microbiota?）
最后，病理学家早就认识到在实体瘤中能够检测到细菌，这一观察此刻已然被繁杂的分析技术所证实。例如，在对包含七种人类癌症类型（骨、脑、乳腺、肺、黑色素瘤、卵巢和胰腺）的1,526个肿瘤的调查中，每种类型都有不同的微生物群，重点分布在癌细胞和免疫细胞内，在每种肿瘤类型中，能够检测到肿瘤微生物群的变化，并推断其与临床病理特征相关。在肺癌和胰腺癌的基因工程小鼠模型中亦检测到类似的微生物群，在没菌小鼠中无微生物群和/或用抗生素拔除微生物群能够显著地损害肿瘤的出现，从功能上说，肿瘤微生物群是促进肿瘤的炎症和恶性发展的助推器。人类胰腺导管腺癌的相关科研和经过粪便移植到肿瘤小鼠身体的功能测试已然确定，肿瘤微生物组和关联的肠道微生物组的变化调节免疫表型和存活。将来的一个要紧挑战是将这些影响扩展到其他肿瘤类型，并划定肿瘤微生物组的形成和变异对肠道（和局部原生组织）微生物组的潜在可分离的贡献，可能经过识别在一个位置或另一个位置拥有功能影响的特定微生物物种。
4 衰老细胞（senescent cells）
细胞衰老是一种典型的不可逆的增殖停滞形式，可能是做为维持组织平衡的一种守护机制而进化的，表面上是做为程序性细胞死亡的一种弥补机制，用于失活并在适当的时候清除病变、功能阻碍或其他不必要的细胞。除了关闭细胞分裂周期外，衰老程序还唤起了细胞形态和代谢的变化，最深刻的是激活了衰老关联的分泌表型（SASP），包含释放海量的生物活性蛋白，包含趋化因子、细胞因子和蛋白酶，其特性取决于产生衰老细胞的细胞和组织类型。衰老能够由各样前提诱导，包含微环境压力，如营养掠夺和DNA损害，以及细胞器和细胞基本设备的损害，和细胞信号网络的不平衡，所有这些都与衰老时期观察到的各样器官中衰老细胞的丰度增多相关。
细胞衰老长时间败兴被认为是对肿瘤的一种守护机制，即诱导癌细胞出现衰老。以上大都数衰老程序的诱因都与恶性肿瘤相关，尤其是反常增殖引起的DNA损害、信号传导亢进引起的所说致癌基因诱导的衰老，以及化疗和放疗引起的细胞和基因组损害引起的治疗性衰老。事实上，有充分的例子显示，衰老对限制恶性肿瘤的发展有守护功效。然而，越来越多的证据表示状况恰恰相反：在某些状况下，衰老细胞会刺激肿瘤的发展和恶性发展。在一个拥有启发性的案例科研中，经过药品消减衰老小鼠的衰老细胞，尤其是耗尽表达细胞周期控制剂p16 INK4a的衰老细胞：除了延迟多种与年龄相关的症状外，衰老小鼠身体衰老细胞的耗尽引起自发肿瘤出现和癌症关联死亡的出现率降低。
衰老细胞促进肿瘤表型的重点机制被认为是SASP，它显然能够以旁分泌的方式将信号分子（以及激活和/或解除它们的蛋白酶）传递给邻近的可行的癌细胞以及TME中的其他细胞，从而传递出标志性的能力。因此呢，在不同的实验系统中，衰老的癌细胞已被证明对增殖信号有不同的贡献，避免凋亡，诱导血管生成，刺激侵袭和转移，以及控制肿瘤免疫力。
然而，衰老的癌细胞对癌症表型的影响的另一个方面触及短暂的、可逆的衰老细胞状态，据此，衰老的癌细胞能够摆脱表达SASP的非增殖状态，并恢复细胞增殖和表现出完全可行的致癌细胞的关联能力。这种暂时性的衰老在耐药性病例中得到了最充分的记录，表率了一种休眠的形式，规避了对增殖期癌细胞的治疗目的，但很可能被证明在肿瘤发展、恶性发展和转移的其他周期有更广泛的功效。
另外，衰老细胞的特征促进能力并不限于衰老的癌细胞。肿瘤中与癌症关联的成纤维细胞（CAF）已被证明会出现衰老，产生衰老的CAF，因为将标志能力传递给TME中的癌细胞，因此呢显著地促进了肿瘤的发展。另外，在正常组织中，部分由自然老化或环境损害产生的衰老成纤维细胞亦一样被认为经过其SASP重塑组织微环境，从而为在周边发展的肿瘤的局部侵袭（所说的场效应）和远处转移供给旁分泌支持。另外，衰老皮肤中的衰老成纤维细胞已被证明经过其SASP招募先天性免疫细胞，这些细胞对CD8 T细胞锚定的适应性抗肿瘤免疫反应拥有免疫抑制功效，并刺激皮肤肿瘤的生长，后者可能反映了这种先天性免疫细胞（骨髓细胞、中性粒细胞和巨噬细胞）对其他特征能力的旁分泌贡献。
虽然还无得到很好的证实，但其他丰富的基质细胞在特定的肿瘤微环境中可能会经历衰老，从而调节癌症特征和相应的肿瘤类型。例如，在乳腺癌模型中，治疗诱导的衰老肿瘤内皮细胞能够加强增殖、侵袭和转移。
当然，这些线索值得在其他肿瘤类型中进行科研，以评定纤维母细胞、内皮细胞和其他基质细胞衰老做为肿瘤演化驱动力的广泛性。日前还未处理的是调控机制和功能决定原因，经过特定的衰老细胞类型在给定的TME唤起肿瘤促进和肿瘤拮抗SASP，这似乎能够在相同的衰老细胞类型中交替诱导，可能是在不同的生理和肿瘤微环境中受到不同的刺激。
至此，再对肿瘤的十四个特征进行下总结：
1 连续的增殖信号
2 逃避生长控制信号
3 抵抗细胞死亡
4 能够没限复制
5 诱导血管生成
6 侵袭和远处转移
7 基因组不稳定和突变
8 炎症促发肿瘤
9 代谢重编程
10 免疫逃逸
11 解锁表型可塑性
12 非突变的表观遗传重编程
13 多态性微生物群
14 衰老细胞
参考文献：Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):31-46.
| 
发表于 2024-6-12 11:41:12
