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疫苗的益处重点表现在其对特定病原体所供给的守护水平。评定这一守护水平的工具重点包含疗效与有效性两种。效力科研重点评定疫苗在受控环境下的表现，包含其在临床实验中评定免疫原性或刺激免疫反应的能力等。而有效性科研则侧重于评定疫苗接种是不是经过减少临床实验中的患病人数而带来实质益处，并进行长时间跟踪。
除了预期的益处，疫苗亦可能伴同各样各样的不良反应。这些消极效应可能是轻微的，例如短暂的轻微头痛，亦可能是严重的，乃至引起住院或死亡。不良反应可能在接种后不久显现，如注射部位的病痛，或随时间逐步显著，如自己免疫反应。疫苗的效力和潜在缺陷受多种原因影响，包含疫苗成份（如抗原、塑性剂或佐剂）、区别成份间的相互功效、制造过程、总体成份以及给药办法、剂量和复种频率。
佐剂被整合到疫苗配方中，其重点目的是加强免疫系统的反应并加强疫苗的整体效力。这些佐剂不仅有助于减少疫苗接种的频率，还能降低每剂疫苗所需的抗原量。在某些状况下，佐剂能够供给“交叉免疫”，即对源自区别祖先的各样病毒或细菌产生免疫守护。特定的佐剂还能加强疫苗配方的稳定性。平常的佐剂类型包含多种形式的铝盐，例如磷酸铝、氢氧化铝、硫酸铝钾或无定形磷酸铝。这些铝佐剂被广泛应用于多种疫苗中，包含针对白喉、破伤风和百日咳、B型流感嗜血杆菌、结合物肺炎球菌、甲型肝炎和乙肝的疫苗。近年来，铝佐剂已被广泛应用于人乳头瘤病毒（HPV）疫苗中，尤其是在AS04、纯氢氧化铝或无定形羟基磷酸铝硫酸盐的配方中；铝佐剂亦被纳入新冠疫苗的配方，例如CoronaVac®以及国药北京生物制品科研所采用氢氧化铝做为佐剂的新冠疫苗。
近期的一项系统综述对触及铝佐剂的清除、生物分布及其神经调节功效的动物科研文献进行了全面评定。该综述指出，日前动物科研针对这些问题的认识仍存在不确定性。近期一项科研对118项人体随机临床实验进行了系统回顾，旨在比较铝佐剂与安慰剂或无干涉办法的效果，但当前数据不足以评定铝佐剂的益处或潜在危害。日前尚无系统审查针对区别铝佐剂与其他铝佐剂或相同铝佐剂在区别浓度、剂量或在疫苗或疫苗辅料中运用的区别颗粒体积的利坏处进行评定，Vaccines刊登了一项与之关联的系统回顾科研，以填补这一行业的知识空白。
 doi:10.3390/vaccines11121763
材料和办法
科研采用Meta分析和实验序贯分析的办法进行了系统评估，以评定证据的确定性，并运用意见评定、发展和评估(GRADE)体系进行分级。科研检索了国内外重点医学数据库，截止至2023年1月20日，涵盖了10项触及健康志愿者的随机临床实验。这些科研比较了区别要求下的铝佐剂效果，包含较高与较低的铝佐剂浓度、较高与较低的铝佐剂剂量，以及磷酸铝佐剂与氢氧化铝佐剂的对比。
科研结果
科研经过数据库搜索，共识别出21,447条记录。经过去重，剔除7,787条重复项，并对13,660条记录的标题和摘要进行筛选，排除了13,533条无关记录。最后，127份全文报告被纳入资格评定。在这些报告中，116项因特定理由被排除（包含33种铝佐剂、33种非随机临床实验、11种区别抗原浓度、11种不含铝的疫苗对照、3种AS04、8种非人体接种、5种区别疫苗、3种区别铝对照、1种生理盐水安慰剂对照）。有8项实验因缺乏佐剂信息或佐剂浓度差异未知道而被归类为待归类。
科研团队已与所有关联作者进行了沟通，旨在获取遗漏的信息或对不知道的细节进行澄清。遗憾的是未能收到任何弥补信息。本科研亦未收到来自欧洲药物管理局（EMA）或美国食品药物监督管理局（FDA）的临床科研报告。
1.纳入实验的特点
本科研对10项随机实验中的11条关联记录进行了筛选，这些记录源自于文献，其中一项记录为子科研。科研共纳入了1848名符合标准的参与者，所有参与者均为健康志愿者，并经过随机分配。参与者的年龄跨度广泛，包含成人、青少年、儿童、幼儿、婴儿以及混合人群。
这10项随机实验的时间跨度为1983年至2017年，采用平行分组设计，重点触及第1周期和/或第2周期的临床实验。实验地点分布广泛，包含美国、比利时、多个国家、荷兰和奥地利。
注：实验NCT00562237因免疫原性结果未能证实疫苗配方的有效性而提前终止，且未产生可供分析的后续数据。
（1）干涉和比较
铝助剂的种类：纳入的实验评定了区别类型的铝佐剂的效果：磷酸铝，氢氧化铝，明矾和无定形磷酸铝(表1)。
表1.纳入的随机临床实验中铝佐剂的比较概况
AAHS：羟基磷酸铝硫酸盐；Ag：抗原；AlOH3：氢氧化铝；AlPO4：羟基磷酸铝；mcg：微克
（2）针对区别病毒、细菌、毒素或疾患的疫苗
纳入的实验评定了针对区别病毒、细菌、毒素或疾患的疫苗的效果：流感、破伤风百日咳(DTP)、呼气道合胞病毒、脑膜炎奈瑟菌、生殖器疱疹、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌和甲型肝炎。1项实验评定了无抗原的高铝佐剂浓度与低铝佐剂浓度的效果
（3）接种疫苗次数
纳入的实验评定了接种区别剂次的铝佐剂疫苗的状况（4次，3次，2次，1次）
（4）铝浓度
纳入的实验运用了区别的铝浓度，从133微克/剂次到1340微克/剂次不等。
（5）对照组
在铝佐剂的比较科研中，5项实验探讨了同1铝佐剂的区别浓度，2项实验比较了区别剂量的铝，而1项实验则比较了每剂量相同浓度的区别铝佐剂。
科研未发掘任何比较区别颗粒体积的铝佐剂的实验。
相关纳入实验的比较概述，请参见表1。
（6）后续行动
在触及严重不良事件的7项实验中，无1供给长时间随访数据（疫苗接种结束后1年以上）。其中，2项实验供给了中期跟踪数据（疫苗接种结束后1至12个月），4项实验供给了短期跟踪数据（接种结束后不到1个月），而1项实验未知道说明严重不良事件的后续状况。
至于非严重不良事件的6项实验，一样无1供给长时间跟踪（接种结束后1年以上）的数据。其中，1项实验供给了中期跟踪（接种结束后1至12个月）的数据，而5项实验则供给了短期跟踪（接种结束后不到1个月）的数据。
（7）偏倚危害
按照从已发布的报告中收集的信息和作者供给的信息，科研评定了所有纳入实验的总体偏倚危害。
2.干涉办法的效果
（1）比较1：铝助剂浓度较高与较低
7项实验比较了较高的铝浓度和较低的铝浓度(相同的铝佐剂和相同剂量)。
无全因死亡率报告、疫苗可预防的疾患参与者比例以及与健康关联的生活质量。
严重不良事件：共有919名参与者的3项实验以及14天、28天和270天的随访报告了严重的不良事件。2项实验报告了严重不良事件，但这些事件并非按干涉组分配。
铝浓度较高组有12/552(2.2%)参与者出现严重不良事件；铝浓度较低组有2/367(0.5%)参与者出现严重不良事件。荟萃分析结果表示，无证据显示较高浓度的铝佐剂与较低浓度的铝佐剂的效果之间存在差异(危害比(RR)1.99；95%置信区间(CI)0.63至6.29；I2=0%；919名参与者；3项实验；图1)。
 图1.高铝佐剂浓度与低铝佐剂浓度对有1种或多种严重不良事件的参与者比例的影响的荟萃分析
TSA表示，有不到5%的DARI积聚。证据的确定性非常低(表2)。
表2.调查结果摘要
**干涉组的危害及其95%置信区间(CI)是从对照组的推定危害和干涉的相对效果(包含其95%置信区间)得出的。在这种状况下，CI表率置信区间，RR表率危害比率。
等级工作组的证据等级如下：
高确定性：科研对实质效果与估计效果密切1致的自信心水平很高；中等确定性：科研对效果估计保持中等自信心；真实效果很可能接近估计效果，但存在大幅差异的可能性；低确定性：科研对效果估计的自信心有限；真实效果可能与估计效果大不相同；非常低的确定性：科研对效果估计缺乏自信心；真实效果可能与估计效果有很大区别。
解释：因为所有实验的总体偏倚风险都很高，a下调了2个级别，以暗示非常严重的偏颇危害。因为累积信息量不到所需信息量的5%，b因极其严重的不精确度而下调了3个级别。c由于2个小规模实验供给的数据非常不准确而下调了2个级别。D因为1项小型实验供给的数据非常不准确，d下调了2个级别。
*无关于这1结果的实验报告。
§因为每一个结果的实验数量不到10个，科研没法评定漏斗图中潜在的不对叫作性。科研不可在分组分析中评定既得利益的影响。因此呢，科研不可运用实验结果来评定发布偏见的可能性，因此呢，科研无降低发布偏见危害证据的确定性。
‡双臂上的零事件
科研总共报告了18种区别类型的严重不良事件。实验之间无重叠的事件，故没法能进行荟萃分析。
非严重不良事件：共有5个实验，1645名参与者，随访时间分别为3天、14天和154天
铝浓度较高组共有913/1024人(89.2%)出现不良事件，而铝浓度较低组有539/621人(86.8%)出现不良事件。荟萃分析表示高铝佐剂浓度与低铝佐剂浓度之间无差异(RR 1.01；95%CI 0.97至1.05；I2=21%；TSA调节后CI 0.92至1.12，图2)。
 图2.高铝佐剂浓度与低铝佐剂浓度对1种或多种非严重不良事件的参与者比例的荟萃分析
TSA数据表示，Z曲线（蓝线）已超越无效性和DAIS的阈值，这一结果使得有充分证据拒绝以下假设：随着铝浓度的增多，被视为不严重的单一或多个不良事件的危害会提升20%(图3)。
 图3.实验序贯分析较高浓度与较低浓度的铝佐剂对1种或多种非严重不良事件的参与者比例的影响
证据的确定性很低(表2)。
在不良事件方面，最少有2项实验报告了25种区别类型的不被认为严重的不良事件。对每一个不良事件进行的荟萃分析表示，无证据显示较高浓度和较低浓度的铝佐剂之间存在差异。仅有1项实验报告了另一81种不被认为严重的不良事件。
血清学反应：触及762名参与者的3项实验中报告了血清学反应，但因为数据报告的不充分性，没法将这些数据纳入重点荟萃分析中。在进行的敏锐性分析中，科研团队经过计算填补了缺失的数据（按照CI计算2个实验的SD[33,39]，计算1个实验的SD）。荟萃分析结果并未发掘较高浓度与较低浓度的铝佐剂在血清学反应上存在明显差异的证据。
（2）比较2：高剂量和低剂量的铝佐剂
2个实验比较了相同浓度的相同铝佐剂，但给药次数区别。疫苗预防疾患的参与者比例和与健康关联的生活质量无报告。
全因死亡：共有672名参与者的2个实验，以及7天和154天的随访报告了全因死亡率。2项实验都报告说，参与者无死亡。证据的确定性非常低(表2)。
严重不良事件：共有675名参与者的2个实验，以及7天和154天的随访报告了严重的不良事件。
在高剂量组中，共有4/341人经历了严重的不良事件，而在低剂量组中，共有7/334人经历了严重不良事件。Meta分析表示高剂量和低剂量铝佐剂之间无差异(RR为0.62，95%CI为0.19至2.00，I2=0%)。TSA表示，不到5%的DARIS积聚。证据的确定性非常低(表2)。
奥古斯特等人报告了17种区别类型的严重不良事件。
非严重不良事件：在两项科研中，共计544名参与者接受了为期7天和154天的随访，时期报告的不良事件均未达到严重程度。然而，科研的结果因不适用性未纳入荟萃分析。
奥古斯特等人的科研指出，在高剂量组中，272名参与者中有240人经历了非严重不良事件，而在低剂量组中，一样有272名参与者中的236人经历了不良事件。经过对实验结果的荟萃分析，奥古斯特等人未发掘高剂量与低剂量铝佐剂之间存在明显差异（相对危害RR为1.02，95%置信区间CI为0.91至1.13，I2值为65%，经实验序贯分析TSA调节后的CI为0.88至1.18）。TSA分析表示，Z曲线（蓝线）已超越无效界限，显示有充分证据不支持高剂量相较于低剂量增多20%非严重不良事件危害的假设。该证据的确定性被评定为低(表2)。
血清学反应：一项科研触及117名受试者，进行了为期42天的随访，并记录了血清学反应。该科研采用几何平均滴度（GMT）做为血清学反应的指标。报告的数据存在不足，仅供给了GMT而未包含标准差（SD）或置信区间（CI）。在敏锐性分析中，科研者对缺失的标准差数据进行了估算。De Kleijn等人的科研结果表示，在高低剂量铝佐剂之间（平均差异−0.81，95%置信区间−1.46至−0.16）未发掘明显差异。
（3）比较3：磷酸铝佐剂与氢氧化铝佐剂的比较
运用相同浓度/铝含量和相同剂量的2个实验比较了磷酸铝佐剂和氢氧化铝佐剂。
无疫苗预防疾患的参与者比例和与健康关联的生活质量报告。
全因死亡：共有188名参与者的2项实验分别在7天和180天的随访报告了全因死亡率。2项实验都报告无参与者死亡。证据的确定性非常低(表2)。
严重不良事件：在两项触及188名参与者的科研中，分别在7天和180天的随访时期，报告了严重的副功效事件。Leroux-Roels等人进行的科研表示，磷酸铝组中有1例（因拔牙）/30例，而氢氧化铝组中则无/30例出现了严重副功效。De Kleijn等人的科研则指出，所有参与者均未经历任何严重副功效。TSA数据表示，DARIS的累积量不足5%。鉴于以上状况，当前证据的确定性被评定为非常低(表2)。
非严重不良事件：在两项包括188名参与者的科研中，记录了在随访时期（分别为3天和1周）出现的不严重不良事件。
Leroux-Roels等人的科研指出，磷酸铝组中有17/30的个体经历了非严重不良事件（相对危害RR为1.13，95%置信区间为0.70至1.82，经TSA调节后的置信区间为0.06至21.04）。TSA分析表示，仅有5.2%的DARI（即60/1154名参与者）显现了累积效应。该证据的确定性被评为非常低(表2)。
血清学反应：两项分别触及177名参与者的科研中，血清学反应的监测周期分别为42天和180天。血清学反应的评定指标为几何平均滴度（GMT）。
因为两项科研供给的数据均不充分，没法进行传统的荟萃分析做为重点分析办法。在敏锐性分析周期，科研团队采用了数据推算办法来填补缺失信息，其中一项科研的推算基于置信区间（CI）计算的标准差（SD），而另一项科研[32]则直接依据CI进行推算。荟萃分析结果显示，运用磷酸铝佐剂与氢氧化铝佐剂在血清学反应方面并无明显差异。
思 考
本科研旨在系统评定区别铝佐剂在疫苗中的应用效果，尤其是在区别浓度、剂量以及颗粒体积要求下的表现。荟萃分析在全因死亡率、严重不良事件以及非严重不良事件的比较中，未发掘明显差异。
鉴于现有证据的确定性极低，本科研未能供给关于生活质量或疫苗接种后疾患预防效果的详细数据。因此呢，关于区别铝佐剂类型、浓度、剂量及颗粒体积对疫苗效果的详细影响，日前仍缺乏知道结论。
科研纳入了10项随机实验，共1,848名参与者。这些实验包含区别年龄段的健康志愿者。所有实验都被认为总体上存在较高的偏倚危害。科研对较高浓度与较低浓度的铝佐剂、较高剂量与较低剂量以及磷酸铝与氢氧化铝的结果显示，在全因死亡率、严重不良事件、不被认为严重的不良事件以及血清学反应方面无证据显示存在差异。因为数据稀缺，证据的确定性很低或很低，这些发掘非常不确定。
该科研拥有多个优良，包含首次系统评估了疫苗或疫苗辅料中运用的铝佐剂与区别浓度、剂量、配方和类型的铝佐剂的利坏处；遵循了Cochrane举荐的既定办法；采用了包涵性办法，不限于特定语言或预定义结果的报告；积极联系实验作者和机构以获取完整数据；经过独立盲法数据提取保证数据严密性；运用Cochrane手册评定偏倚危害；采用等级框架衡量证据确定性。这些办法加强了科研的可信度和彻底性。
NEXT
科研结果显示，日前关于铝佐剂在区别浓度、剂量及配方下对人体潜在益处或害处的证据确凿性较低。同期，关于区别颗粒尺寸铝佐剂效果的评定证据亦未见知道。因此呢，铝佐剂在区别浓度、剂量、类型及颗粒体积方面的益害效应仍然存在疑问。
该科研系统审查存在多个局限性：1) 仅基于公开的I/II期试验数据，可能缺乏未公开的安全性和免疫原性数据；2) 安全结果重点在注射后1到2周报告，长时间影响未明；3) 重点关注点为最大随访点，未能全面评定每次注射后的影响；4) 严重不良事件分析受限，2项实验因结果未按组分配被排除；5) 未搜索观察性科研，可能忽略了晚期和罕见不良影响；6) 缺乏感染疫苗参与者的比例信息，依赖未经验证的血清学反应；7) 仅评定疫苗中铝佐剂，未触及过敏免疫疗法中的铝佐剂；8) 未比较区别铝佐剂颗粒体积或与健康关联的生活质量。
科研未能发掘针对区别浓度铝佐剂、剂量、配方或颗粒体积效果的可比性系统评估或荟萃分析。2004年，Jefferson等人报告了低质量证据，指出运用氢氧化铝的疫苗在幼儿中诱发的红斑和硬结明显多于不含铝的疫苗。2018年，林等人的科研表示，含有铝佐剂的H5N1疫苗相较于无佐剂的H5N1疫苗，其血清守护功效较低，并且在初次及第二次接种后的7天内，注射部位病痛或压痛的危害更高。2022年的1项系统综述探讨了疫苗中添加铝佐剂与安慰剂或无干涉相比的优劣，仅能供给低确定性或极低确定性的证据，显示益处缺乏及不良事件危害增多。
在当前广泛实施的疫苗接种计划中，铝佐剂仍然占据着关键地位，并被广泛应用于全世界运用量最大的新冠疫苗中。鉴于日前关于在疫苗中运用更高或更低浓度、剂量、区别配方类型或区别铝颗粒体积的益处与危害缺乏高质量证据，将来科研应深入探讨这一佐剂的关联性。
将来的随机实验最好在严格遵循《赫尔辛基宣言》所确立的伦理原则招募人类志愿者进行，实验的设计与执行还需符合国际人用药物技术需求协护理事会(ICH)的良好临床实践指南，保证与现行法规需求的一致性。实验设计应参照临床实验指南(SPIRIT)，并根据《报告实验综合标准》进行报告。在开展比较区别浓度、剂量或形式的随机实验之前，首要知道铝佐剂相较于安慰剂或诺西布是不是能带来与病人关联的益处，且这些益处是不是能超越潜在危害，显出尤为重要。同期，其他类型的佐剂亦应在大型随机临床实验中采用适当的科研办法加以评定。
参考文献
Barbateskovic M, Klingenberg SL, Krauss SR, et al. Concentrations, Number of Doses, and Formulations of Aluminium Adjuvants in Vaccines: A Systematic Review with Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. Vaccines (Basel). 2023;11(12):1763. Published 2023 Nov 27. doi:10.3390/vaccines11121763返回外链论坛： http://www.fok120.com，查看更加多
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发表于 2024-10-9 10:36:53
