有约君说
“花120万元打一针，能清零癌细胞！”近期，肿瘤治疗行业传来的重磅信息，让许多人震惊。
被肿瘤病人和家属们口口相传的“抗癌神药”，正是近年来全世界肿瘤治疗科研的热点之一——自体CAR-T细胞（嵌合抗原受体修饰T细胞）治疗的一款制品阿基仑赛注射液。
今年败兴，和自体CAR-T细胞治疗（以下简叫作CAR-T治疗）相关的好信息接踵而至：
57岁难治性弥漫大B细胞淋巴瘤病人在江苏接受靶向CD19抗原的阿基仑赛注射液治疗后，病情接近“完全缓解”；
骨髓移植失败后的复发白血病病人，在广东采用另一款靶向CD19的CAR-T治疗制品后，病情“稳”了；
国家食药监局先后准许将阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液用于二线或以上全身治疗后的成人复发、难治性大B细胞淋巴瘤，并将阿基仑赛注射液纳入复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤的突破性治疗药品程序；
拥有特定靶点的晚期胃癌病人采用一款国产CAR-T治疗制品CT041, 总的客观缓解率达到57.1%……
广州日报·新花城记者综合各方信息获悉，日前国内除阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液获准上市之外，还有近40种不同靶点的CAR-T疗法正在进行开发。
CAR-T治疗是不是真的那样神？
“身价”为何那样贵？
能治那些癌症？
有无毒副功效？
会进医疗保险吗？
连日来，广州日报·新花城记者走访相关肿瘤专家，探究“抗癌神药”暗地里的真相。
骨髓移植失败
复发白血病病人靠它“稳”了！
“感谢治疗让我的妻子获得新生！”一位病人家属自述了妻子治疗状况：2015年5月查出白血病，年底进行造血干细胞移植（俗叫作“骨髓移植”），2016年8月病情复发，2016年10月在广东省人民医院血液科参加了CD19-CAR-T治疗CD19 复发难治性急性白血病临床科研（注：所用药物并非阿基仑赛注射液），治疗后迄今很稳定。这名家属认为，这是相信科学的成果。 
（图/视觉中国，图文没关）
广东省人民医院（以下简叫作“省医”）是国内较早开展CAR-T疗法临床科研的医疗公司之一，自2015年起步CAR-T的基本与临床转化科研，2016年开展新型第三代CAR-T细胞（CAR-T2）治疗复发/难治性CD19 急性白血病的I期临床实验。
省医血液内科学科带头人杜欣、行政专家翁建宇以及负责CAR-T开发的行政副专家赖沛龙向广州日报记者介绍了该临床科研入组病人的状况。时隔数年，专家们对病人的性格特征、疾患状况、治疗经过、治疗反应等仍清晰如昨，如数家珍，娓娓道来。
杜欣指出，近十年来，血液肿瘤治疗办法发展快速，涌现出各样靶向药、抗体药品，然而国际权威公司颁布血液肿瘤发病率和致死率无出现明显的变化，仍居所有肿瘤的前十名。我国白血病发病率约为3/10万-4/10万人，淋巴瘤发病率约为6.68/10万人，多发性骨髓瘤约为2/10万-3/10万人。
杜欣暗示，尽管日前化疗、造血干细胞移植等治疗手段效果明显，但仍有约15%儿童和50%成人病人会面临耐药或复发的威胁，此类病人的治疗效果极差，日前尚缺乏公认有效的治疗办法，CAR-T等新治疗手段为这部分病人带来了新期盼。
CAR-T犹如自带
导航定位安装的抗癌“装甲车”
在血液肿瘤专家看来，CAR-T不是一种一般道理上的药，是一种“个性化定制的药品”，更准确应叫作为“嵌合抗原受体T细胞疗法”。
“从这个疗法的名叫作上就能够看出来，它包含两个部分，CAR和T。T细胞是咱们身体免疫细胞中的‘一员大将’，能够识别、杀伤并清除身体的异变细胞，而CAR其实便是‘导航系统’。” 南方医科大学珠江医院血液科专家涂三芳教授指出。
癌细胞在咱们身体非常善于伪装，经过伪装的癌细胞非常多时候没法被T细胞准确识别，因此必须有导航系统来精细定位癌细胞，让其没所遁形。改造细胞回输后，这些细胞一旦遇见表达对应抗原的肿瘤细胞，便会被激活并再扩增，发挥其极重的特异杀伤力，杀死癌细胞。CAR-T细胞疗法怎样进行？许多人对此充满好奇。
杜欣介绍，CAR-T细胞疗法详细的做法为：采集外周血的白细胞，在体外分离出T淋巴细胞，应用基因技术对T细胞进行改造，装载上能识别肿瘤细胞特异性抗原的单链抗体基因和加强T细胞的活化功能的基因，最后将制备好的T细胞（CAR-T）后回输给病人，从而发挥特异性识别并杀伤肿瘤细胞的功效。
翁建宇对此打了一个通俗的比喻：CAR-T细胞，犹如带导航定位安装且威力强大的“装甲车”，一旦与表达特定抗原的肿瘤细胞遭遇，这辆CAR-T“装甲车”犹如带着“金睛火眼”的“齐天大圣”，与“妖怪”（肿瘤细胞）一碰面，马上一变百，乃至变千，成对数级的扩增，对杀伤肿瘤细胞的功效陡升，发挥精细、定向、强力摧毁肿瘤细胞的效果。
南方医科大学珠江医院（以下简叫作“珠江医院”）亦是我国最早起始CAR-T疗法临床科研的医疗公司之一。做为“华南CAR-T细胞治疗联盟”的“盟主”单位，珠江医院已开展五项CAR-T细胞临床科研中，病种涵盖急性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤等多种血液病，累积了过百的病例。珠江医院血液科专家李玉华评估说，CAR-T细胞治疗可算是“本世纪最具划时代道理的一项医疗新技术。”
据透露，日前在珠江医院血液科，除了参与CD19 CAR-T临床科研的病人之外，还有两例B细胞淋巴瘤病人选取了已获准上市的药物接受治疗，日前仍在等待细胞回输，这亦将是广东的首批运用这一“抗癌神药”的病人。
抗癌神药”贵在哪里？
“一对一”“个性化”定制
“太贵了吧？”人们发出的感叹，源自一份初审药物名单表示的价格：CAR-T阿基仑赛注射液“120万元／袋（68毫升）”。
据专家介绍，日前全世界获准的所有CAR-T药品定价都非常昂贵，国外制品定价在37.3万美元和47.5万美元之间，折合人民币为241.11万元至307.05万元之间；日本的售价是200万人民币。
多位受访专家指出，CAR-T细胞疗法的贵，除了与其他新药开发同样必须投入巨大的成本外，还在于其生产过程极其繁杂。
赖沛龙指出，日前CAR-T细胞疗法的价格昂贵，除了新药开发成本外，CAR-T疗法必须经过白细胞采集、T细胞分选、培养、激活、转导、扩增、收获及制品检测等繁杂流程，遵循一系列严格的生产、储存、运输、回输等规范操作标准；况且每例病人的CAR-T细胞均为“一对一”的“个体化”定制，可能引起生产成本昂贵的重点原因。
临床实验药物不向受试者（病人）收费。据省医截止到2019年1月的初步统计：入组18例病人，CD19-CAR-T治疗复发难治性白细胞的完全缓解率为83.3%，中位缓解连续约6个月。
据媒介报告，一位淋巴瘤病人6月30日在上海接受淋巴细胞采集，8月2日回输CAR-T细胞，8月26日经PET-CT影像学检测表示该病人达到医学上的完全缓解。
与该病人的治疗医师、上海交通大学医学院附庸瑞金医院血液内科副专家许彭鹏同样，省医血液科专家翁建宇、杜欣认为“癌细胞清零”是限定在某种特定的检测技术的状态下。但实事求事地说，CAR-T疗法的突破，确实预示着血液肿瘤治疗模式的变革，为经传统治疗疗效欠佳，走投没路的病人带来了新的期盼。
“尤其在复发难治性B系淋巴细胞肿瘤、多发性骨髓瘤的治疗上有着重大的突破，被认为是拥有广泛前景的肿瘤治疗方式之一。”翁建宇说。 
（图/视觉中国，图文没关）
“120万”值得吗？
一种观点：
“有些受益不可用金钱来衡量”
120万一针的抗癌药，到底值不值？针对这个“天问”，李玉华直言：有些受益是不可用金钱来衡量的。
这个感受一样来自病人。44岁的弥漫大B细胞淋巴瘤病人阿天（化名）是一名户外摄影师，2018年7月在珠江医院加入CAR-T临床实验。在接受治疗后没病存活的第4个年头，他在一次病友分享会上感叹说：“当一个人骤然面对生死抉择，本能地会想要不吝一切代价去抓住那一线生的希望，想尽办法延长生到死的这段路。能够‘重生’，再活一遍，这件事情不可谈钱。”
珠江医院血液科针对靶点CD19的CAR-T治疗复发难治急性B淋巴细胞白血病完全缓解率超过80%，复发难治B细胞淋巴瘤完全缓解率超过40%。李玉华暗示，这些科研数据与国际上几大中心颁布的相应数据基本一致。
“日前而言，这项技术确实是挽救性治疗的最佳方法。但倘若能够更早地运用CAR-T治疗，例如提前到二线乃至“一线半”，效果必定会更好。”李玉华说，基于这项疗法的原理，必须提取自体的T细胞进行“改造”，前期治疗中标准化疗对人体免疫系统的“没差别杀伤”，在后期难免会带来消极影响。而在这个漫长的治疗过程中，花费一样不菲。因此呢，针对高危的B细胞肿瘤，将来有望将CD19-CART细胞治疗放在二线乃至一线治疗运用。
前景：
CAR-T治疗是
人类解决肿瘤的新期盼吗？
针对近期CAR-T疗法频频传出的好信息，不少人抱有极重的期望，乃至认为“这让人类看到了打败肿瘤的最新期盼”。但这条路到底还有多远？
在血液恶性肿瘤行业，期盼和挑战并存。
多位受访的血液肿瘤专家都认为，随着技术的推广应用和接受度、认知度的加强，将来必定会有更加多的突破，只不外谈“解决肿瘤”还是有点早了。
杜欣指出，CAR-T细胞疗法，日前比较成熟的重点集中在复发难治性B淋巴细胞肿瘤、多发性骨髓瘤的治疗上得到成功，但针对急性髓系白血病、T淋巴细胞肿瘤等血液恶性肿瘤尙必须进一步科研和解决。
事实上，日前国内上市的CAR-T制品，有知道的适应证，是既往接受二线及以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人病人。
亦便是说，这是给手术、放疗、化疗和骨髓移植等传统治疗手段疗效欠佳的淋巴瘤病人带来新的治疗出路。
“CAR-T疗法，它仍有非常多瓶颈必须去克服。”翁建宇指出，并非所有接受CAR-T疗法的病人都能彻底实现癌症治愈，仍有很强部分病人面临治疗缓解后的再次复发危害，她强调，临床上，针对CAR-T治疗后病人的分层管理及后续桥接、维持治疗的选取，显出尤为要紧。
针对CAR-T治疗后复发瓶颈问题，李玉华的科研团队提出了CAR-T联合肿瘤疫苗、多靶点CAR-T序贯治疗、CAR-T后维持治疗等策略，以加强CAR-T细胞疗效。日前，她们有多项正在进行的临床科研目的便是突破复发、靶点单一等瓶颈。
珠江医院血液科专家涂三芳教授介绍说，从原理上讲，CAR-T治疗是能够用于所有拥有知道靶点的肿瘤进行免疫治疗，但实质上日前已获准上市的制品适用的靶点还是比较有限的。
日前国际上公认治疗效果最好的便是两个靶点：
一个是CD19靶点治疗B细胞疾患，包含B细胞急性淋巴细胞白血病、B细胞非霍奇金性淋巴瘤，其中白血病能够达到90%以上的完全缓解，非霍奇金性淋巴瘤亦能够达到50%以上的疗效。
另一一个靶点BCMA的CAR-T治疗，针对多发性骨髓瘤的有效缓解率能够达到到50%-80%乃至以上。至于其他类型的白血病乃至实体肿瘤的CAR-T治疗，日前还处在前期的开发周期。
另一，亦不是所有病人都适用于这项疗法，除了必须找到符合资质的细胞制备公司，还取决于病人本身的身体前提，例如身体是不是能够供给到足够量和足够质量的T细胞等等。
“CAR-T细胞疗法从初期基本开发到临床应用历经了20数年的历史，从2011年临床科研初步显示有效到2017年国外首个CAR-T细胞制品获准上市，和以往的新技术相比，它的发展速度是非常快的，可是说供给了一种新的方向，是一个新的开端，但亦面临着非常多问题必须处理，咱们不可放大它的功效。”涂三芳说，“前景没限，但路还很长”。
CAR-T细胞疗法的毒副功效
“较多且较凶险”
专家强调，CAR-T疗法给没数病人带来期盼，但它并非神药，除了适应症必须严格把控外，还要对毒副功效保持警觉。
CAR-T细胞疗法的毒副功效较多且比较凶险，重点包含细胞因子释放综合症、神经毒性、肿瘤溶解综合症等。例如，肿块很大的病人，容易诱发肿瘤溶解综合症；肿瘤病灶在脑部，治疗危害亦很大。
因此呢这针对细胞免疫治疗团队需求非常高，以使CAR-T疗法得以安全实施。翁建宇介绍，开展CAR-T细胞疗法的团队，应该接受过专业培训并且拥有细胞治疗或造血干细胞移植方面的临床经验，创立CAR-T病人危害防控管理与临床规范，成立包含血液科、神经内科、心内科、ICU等在内多学科诊疗团队。
另外，CAR-T细胞疗法，怎样精细筛选出那些病人有效？怎样能保持长时间治疗效果，达到真正彻底治愈？怎样更好地防范副功效等等，将来还必须更加多的科研和探索。
面对实体瘤“步履缓慢”？
新靶点的发掘或可提高疗效
与在淋巴瘤、白血病等血液肿瘤行业“高歌猛进”相比，CAR-T疗法在占全世界肿瘤病例近九成的实体肿瘤行业，却多少显出有些“步履缓慢”。
“日前，它在肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系统肿瘤中亦取得了必定的疗效，但无满足人们的期望。”广州某三甲医院一位胃癌专家暗示，这重点是碍于靶点选取困难，且CAR-T细胞进入实体肿瘤组织相对困难，即便进入肿瘤组织，亦容易被其他免疫控制性的分子或细胞所阻挡，而没法发挥功效等。
因此呢，国内外的学者针对CAR-T进行了多种改造，持续地发掘新靶点，以用于治疗多种实体肿瘤。
近期一个令人振奋的信息来自晚期消化道肿瘤。9月21日，从欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上传来信息，由中国专家开发的一种针对Claudin18.2（CLDN18.2）自体CAR-T候选制品在消化肿瘤上展现了明显疗效。
Claudin18.2是一种胃特异性膜蛋白，被认为是胃癌和其他癌症的潜在治疗靶点。现有科研报告表示，拥有Claudin 18.2靶点的胃癌病人占所有病人的20%-40%。
这项科研对拥有Claudin18.2阳性的28例晚期胃癌/胃食管结合部癌、5例晚期胰腺癌和4例其他类型的晚期实体瘤病人输注CAR-T细胞，并完成为了最少12周的评定。值得一提的是，入组病人均属于标准治疗失败，且大都数属于采用PD1或PD-L1免疫治疗药品效果不良的病人。
结果表示，31例病人显现了不同程度的目的病灶缩小，总的客观缓解率（ORR）为48.6%，其中胃癌病人ORR为57.1%。
“针对有Claudin18.2靶点的病人，CAR-T比日前的治疗办法好一点。”广州一位胃癌专家匿名评估叫作，Claudin18.2是胃癌日前“最有前途”的一个靶点，针对这一靶点的靶向药品，“广泛有效率都还能够，包含CAR- T的免疫联合靶向的新型药品设计。”
广州日报记者获悉，主攻Claudin18.2靶点的靶向药品，除了CAR-T，还包含单克隆抗体，ADC药品（抗体药品偶联物，即单克隆抗体和小分子药品经过连接子偶联形成，以降低毒副功效、加强整体疗效）等等。
“CAR-T的突破值得期待，但要警觉过度炒作的倾向，毕竟CAR-T的不良反应比很强，必须小心对待。”这位专家并不认同“神药”的说法，认为药品的开发和临床科研的推进必须扎实严谨的学风，“期待随着各项科研的发展，为肿瘤病人带来更好的疗效，更加多的获益。”
CAR-T进国家医疗保险的可能性大吗？
专家意见：
推进CAR-T的双轨制
引导供给低价治疗技术
广州日报·新花城记者认识到，今年6月22日，我国准许CAR-T治疗以药物形式上市。7月31日，国家医疗保险局官网颁布《关于公示2021年国家医疗保险药物目录调节经过初步形式审查药物及信息的公告》，有271个药物经过初步形式审核，其中就有CAR-T疗法的阿基仑赛注射液。
超过百万元的价格，实在是绝大部分病人难以承受的，临床专家指出，即使CAR-T细胞疗法在今后具备纳入医疗保险的可能性，亦没疑增多国家医疗保险的巨大压力。
李玉华和涂三芳认为，针对医疗保险来讲，必须关注的病种太多了，淋巴瘤做为发病率在肿瘤中排名挤进前十的病种，倘若能够得到医疗保险的垂青，当然是最好的结果。同期，李玉华还认为，必须让更加多人认识、接受、运用这项新疗法，加快审批更加多同类型的制品上市，有了竞争，价格才有空间，病人受益。
杜欣、翁建宇提出另一种思路：经过技术革新，让拥有中国知识产权的CAR-T细胞加入竞争赛道，推进CAR-T的双轨制引导供给低价治疗技术，惠及更加多的病人。
正如CAR-T到底是药还是技术的讨论，管理上亦存在按药物还是按技术来区分的可能。“针对发病率高的疾患、受众较多且技术成熟的CAR-T细胞可按药物管理；而针对发病率较低的疾患、受众少的CAR-T细胞，经过政策鼓励拥有资质的医院或科研公司、引导将CAR-T细胞采用技术进行管理，将有望大幅度降低CAR-T价格，具备更亲民的价格后，亦必将扩大其普及程度，最后惠及万千病人。”专家说。
以省医为例，血液科已创立成熟的CAR-T开发平台，为加强CAR-T疗法的有效性、持久性和安全性，持续优化CAR设计，创新性构建了多种含有新型共刺激分子的CAR分子，涵盖多个血液肿瘤抗原靶标。
事实上，除了已上市药物CD19这个靶标，CAR-T技术已然能够针对不同肿瘤细胞特异抗原实施更换靶标；在肝癌、肺癌、胰腺癌等实体肿瘤行业亦正在开展CAR-T关联临床科研，期望进一步研发通用型CAR-T，充分利用纳米技术等新材料，解决实体肿瘤难点。
专题策划／黎蘅、任珊珊
文／广州日报·新花城记者：任珊珊、何雪华、周洁莹
图／视觉中国
编辑／李津
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发表于 2024-6-23 22:02:43
