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每年，美国女子艾米莉·怀特海德都会举着一个小牌子，拍一张照片向全世界宣告自己又跨过了新的一年。
2022年，她手上的小牌子上变成为了：10 years cancer
free（没癌存活10年）。曾为急性淋巴性白血病病人的她，因接受CAR-T治疗而彻底治愈，亦让世人第1次将目光放在了“神奇”的CAR-T细胞治疗技术上。
2016年后，中国CAR-T临床科研的数量已然超过了美国，尽管CAR-T疗法在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上拥有明显的疗效，为部分复发或难治性血液肿瘤病人带来了新的期盼，但CAR-T疗法做为一个新兴行业，日前尚存在有些局限性。
同济大学附庸同济医院梁爱斌教授在中国抗癌协会主办的2022中国肿瘤学大会（CCO）上介绍了日前CAR-T疗法面临的挑战以及他的团队针对挑战做出多种方式的创新治疗。 01
“强效”的CAR-T疗法亦有不足
CAR-T疗法从面世起就和“强效”这个重要词紧紧绑在了一块。
那什么是CAR-T
细胞治疗技术？它其实重点是经过提取病人自己身体的T细胞，在体外利用基因编辑技术，将CAR基因片段导入T细胞基因组，使其长时间表达能够特异性识别肿瘤关联抗原(如CD19、CD20和CEA等)的CAR分子，再将CAR-T细胞扩增至治疗所需剂量，最后回输至病人身体发挥特异性杀伤肿瘤细胞的功效。
更为简单的理解，它是一种免疫疗法，便是增加身体免疫细胞的杀伤力，免疫细胞装上定向导弹，直接瞄准肿瘤细胞，精细击杀。
“CAR-T疗法强效是不争的事实，但从远期疗效来观测，会发掘CAR-T疗法依然存在耐药与复发的问题。”梁爱斌教授暗示，近20%-40%的非霍奇金淋巴瘤病人对CD19-CAR-T疗法没应答，30%-60%的血液肿瘤病人在CAR-T疗法后1年内显现复发/再发展。
“第二个临床问题是，CAR-T疗法的可及性不足，病人运用CAR-T疗法的比例还是偏低。”梁爱斌教授介绍，引起这般的局面重点是由于传统的CAR-T制备时间必须2-3周，25%-40%病人不可等待这么“漫长”的制备时间而失去CAR-T细胞的治疗机会；各样近远期的治疗不良反应严重限制了病人CAR-T运用；阿基仑赛和倍诺达相继于2021年6月和10月在国内上市，价格昂贵，高达120万以上。 02
通用型的CAR-T是免疫治疗的趋势
梁爱斌教授介绍，针对CAR-T治疗后显现耐药/复发的病人，应首要关注耐药/复发机制。
日前科研发掘，重点有几点原由：
第1种是与CAR-T细胞自己相关，CAR-T细胞的T细胞表型、T细胞亚型比例或扩增能力存在差异，从而引起其疗效存在差异。
第二种与病人临床原因关联，例如既往治疗线数较多、肿瘤负荷较高（尤其是大包块）以及不同淋巴瘤亚型，均可影响CAR-T细胞疗效。
第三种与肿瘤细胞本身关联，例如部分肿瘤细胞在治疗时期会丢失靶抗原，从而出现抗原阴性复发。
第四种与肿瘤微环境（TME）关联，TME中包括有海量免疫细胞，例如骨髓源自的控制性细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Treg）等，其结构非常繁杂，TME中的细胞和非细胞成份可参与调控许多肿瘤关联信号通路。尽管CAR-T细胞可在病人身体扩增效果较好，但某些特殊的TME可引起CAR-T疗效变差。
“针对这些机制，日前咱们亦制定了应对策略。”梁爱斌教授暗示，首要可实行多靶点治疗，日前开展的新型抗CD20/CD19
双特异性CAR-T细胞疗法治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤得到了非常好的疗效，达到了85.4%的临床缓解，比日前单靶点CAR-T治疗加强了30%的疗效，同期它们的毒副反应是可控的。
其次，科研团队发掘CD70所为CAR的新靶点，CAR19治疗失败后的病人可得到了较好疗效。
另一还用基因编辑的办法，制备了“第四代”的CAR-T，PD-1/CD28嵌合开关受体。复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤病人在CD19治疗后病情发展，之后可接受CD19-PD-1/CD28-CAR-T做为挽救办法。
“咱们合作的团队还经过科研发掘，低剂量DAC经过重编程增效CAR-T记忆/细胞毒性，达到30-100倍，日前在动物模型上已然得到证实。另外，还运用CRIAPR筛选确定耐CAR-T细胞裂解的重要基因，因此呢咱们一块合作设计了以NOXA表达晓得的西达本胺桥接干涉治疗，复发/难治的血液肿瘤病病人。”梁爱斌教授说，基于以上系列的科研，尤其是在表观免疫治疗的策略，得到了全世界同道的叫作赞。 03
CAR-T即时治疗和CAR-NK开发
针对CAR-T疗法，耗时长、花费高，毒副反应大的问题，梁爱斌教授暗示，日前团队选择非病毒载体“睡美人”转座子系统快速制备CAR-T细胞，单采至输注时间减少为6天，在初期的临床实验其中，淋巴瘤病人得到了非常好的缓解。
另外，利用经过CRISPER-Cas9的非病毒、基因特异性整合CAR-T疗法，针对价格昂贵，用时长的问题，通用型的CAR-T是一个处理办法。“今年咱们合作团队进行了靶向CD7+T细胞肿瘤的通用型CAR-T疗法实验科研，另外亦在进行CAR-INK科研，咱们用HLA半相合CAR19-NK治疗r/r
B-NHL临床科研，正在招募病人中。”梁爱斌教授说。
梁爱斌教授认为，CAR-T疗法全程管理，势在必行，亦因此呢创立了基于疾患特征和危险分层的多学科CAR-T诊疗体系。“首要提出了CAR-T治疗淋巴瘤CRS新模型及全程管理共识，开发新型CAR-T，提出CAR-T治疗后复发的挽救策略，创立了CAR-T伴同检测平台，来进行全程管理的监测和指点临床管理的干涉和治疗。” 编辑｜廖颖瑶编审｜叶芳封面｜2022中国肿瘤学大会主办方RECOMMEND举荐阅读   
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发表于 2024-6-23 22:17:35
