尽管咱们有众多的靶向药品和免疫药品，但晚期肺癌仍没法根治，由于最少在日前，咱们无办法完全避免耐药。
针对肺癌的八大耐药基因，我整理了相应的治疗选取。
（一）EGFR突变
EGFR突变是日前肺癌靶向药品对应的重点驱动基因，平常的突变位点出现在18、19、20和21号外显子上。最平常的有两种，第1种是19号外显子的缺失（19DEL，45%），另一一种是21号外显子L858R（40-45%）的突变。
针对这两种突变的肺癌病人， 最新版NCCN指南以及我国CSCO2018版的指南都举荐一代EGFR控制剂（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）和二代EGFR控制剂阿法替尼做为一线治疗。但不论是一代、二代还是最新上市的三代靶向药，都存在耐药问题。
第1代EGFR控制剂耐药后处理
都数病人在运用第1代靶向药品1-2年时间内，会显现耐药，肿瘤发展。在所有耐药的病人中，大概50-60%都是由于显现了T790M突变，其他突变的原由包含c-MET扩增、表型转化等，关于耐药的机制和处理方法如下。
60%的病人是因为显现继发耐药突变----T790M 突变，一旦T790M突变，能够运用三代靶向药品奧希替尼（泰瑞沙）；
20%的病人耐药是由于旁路激活，例如c-MET 扩增，亦便是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR，走了另一一条路。倘若基因检测表示MET扩增或突变，能够联合克唑替尼治疗；
表型改变亦是一代靶向药品产生耐药的一种状况，例如腺癌会向小细胞肺癌转化，上皮细胞癌会向间叶细胞恶性肿瘤转化。针对这种状况，就必须联合小细胞肺癌的化疗方法进行相应治疗；
EGFR驱动基因的下游信号通路激活，亦会引起原发耐药或得到性耐药。要按照详细状况判断，倘若无任何靶向药品可选择，看是不是思虑化疗。
第三代EGFR控制剂耐药处理
奧希替尼做为一代靶向药耐药后的选择，仍然会产生耐药。如下图所示，它的耐药一样是伴同各样基因层面的原由，例如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。
针对三代药品耐药后的处理办法，亦是必须先找到原由，再看怎样处理。（注：倘若EGFR基因C797S和T790M位置于不同等位的基因上，便是反式突变；位置于相同等位基因上，则是顺式突变。）
EGFR罕见突变和插进突变
在EGFR突变的病人中，除了平常的19/21位点突变外，还有3种罕见突变：G719X（18外显子）、S768I（20外显子）和L861Q（21外显子）。
针对这3种位点突变，吴一龙教授举荐运用阿法替尼，然则，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插进突变的病人掌控效果较差。另外，今年ASCO报告了奧希替尼针对这类不平常突变的疗效亦不错，因此呢亦可做选取药品。
EGFR 20外显子插进突变是EGFR突变的第三大类型，出现率4%上下。EGFR 20 外显因子插进突变的病人对普通的靶向药品疗效不是很好。针对EGFR 20外显子插进突变，日前尚没准许的药品。
（二）ALK基因融合突变
ALK是间变性淋巴瘤激酶的缩写，ALK融合基因突变在非小细胞肺癌病人中突变率仅有3%-8%，但却被叫作为“钻石突变”，原由是针对ALK靶点的靶向药比较多，况且有些靶向药能够逆转上个靶向药的耐药，因而病人能够得到更长的存活期。
如上图所示，汇总了日前平常的五种ALK控制剂。
首要便是第1代ALK控制剂克唑替尼，其次是第二代ALK控制剂色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼，以及第三代ALK控制剂劳拉替尼。针对ALK阳性的非小细胞肺癌病人的首选治疗方法为克唑替尼，但这个药品入脑性不强，倘若显现了脑转移，治疗效果并欠好。倘若显现耐药，后续治疗能够思虑二代ALK控制剂艾乐替尼、色瑞替尼或布加替尼。
布加替尼是一种新型的ALK和EGFR双重控制剂，可强效控制这两种突变。日前在美国已然获准用于治疗克唑替尼用药时期病情发展或没法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌病人。
劳拉替尼是ALK阳性第三代靶向药品，能够控制克唑替尼耐药的9种突变，对二代靶向药品耐药后仍有较高的有效性。同期劳拉替尼亦拥有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，尤其适合对其他ALK耐药的晚期非小细胞肺癌病人。这种药品已然被美国FDA授予突破性疗法的认定，用于治疗先前接受过一种或多种ALK控制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌病人。
以上EGFR突变和ALK基因融合突变是日前举荐肺腺癌病人常规进行的基因检测。
（三）ROS1融合基因突变
大约2%的非小细胞肺癌病人会显现ROS1融合，与ALK基因突变类似，显现ROS1突变的病人，更加多的是青年的、非吸烟的肺癌病人，其中肺腺癌占多数。非小细胞肺癌中发掘ROS1能够与14种基因出现融合，最平常的融合形式是CD74-ROS1融合。
FDA准许治疗ROS1阳性的药品除了克唑替尼，还有色瑞替尼、卡博替尼、劳拉替尼、Entrectinib、TPX005以及DS-6051b，如下图所示。
克唑替尼治疗ROS1融合，做为靶向药，不可避免会显现耐药，其中平常的耐药机制有以下4点：ROS1本身激酶结构域突变、拷贝数扩增、可能激活了其他的信号通路（如c-KIT或KRAS基因突变）以及未知的耐药原由。
下图是ROS1激酶区域的突变导致克唑替尼的耐药以及关联的处理方法。
运用克唑替尼做为ROS1基因突变肺癌的一线治疗，耐药后，面临两种状况：一种是ROS1基因出现突变引起耐药，另一一种是非ROS1基因突变引起的耐药。这两种状况又分有些详细的治疗前提。
针对ROS1基因出现突变引起耐药，又被分成为了两种状况；一种是显现了G2032R突变，此时候能够用卡博替尼、洛普替尼或化疗；另一种是非G2032R突变，此时候能够运用劳拉替尼或洛普替尼。
倘若不是ROS1基因出现突变，那就要看症状表现，倘若显现了脑转移，就要优先运用入脑能力强的药品，例如色瑞替尼或劳拉替尼；倘若显现了系统的发展，最好的选取便是运用第二代ROS1靶向药和化疗联用的方式治疗。
（四）MET基因突变
MET指的是肺癌中间质上皮转化因子，它的基因反常有三种形式：MET 14外显子跳跃性突变、MET扩增以及MET蛋白的过表达。
如下图所示，日前针对MET基因反常的药品较多，日前克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较广泛，除此之外Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药品亦逐步进入II及III期临床实验.
随着靶向药品的发展，MET基因的反常亦常常作为其他靶向治疗耐药的原由。在临床治疗层面，经常会出此刻EGFR基因阳性的病人中，重点便是引起靶向治疗耐药，处理这种状况的理想对策便是进行EGFR靶向药和MET靶向药的联合治疗。
（五）HER2基因突变
HER2突变是肺癌的平常驱动突变基因之一，在2%的肺癌中能够检测出。日前可用的药品有： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，针对HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。
（六）BRAF基因突变
非小细胞肺癌中BRAF突变率为1%-3%，其中50%为BRAF V600E突变，大部分为腺癌，多出现于吸烟肺癌病人。日前针对BRAF突变的肺癌病人，美国FDA获准了达拉菲尼联合曲美替尼的治疗方法，有效率是64%，没发展存活期的中位数为9.7个月。
另外，达拉菲尼、威罗菲尼单药用于BRAF突变肺癌病人的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率ORR 是42%，中位的没发展存活期是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率是33%。
（七）RET基因突变
约1%-2%的非小细胞肺癌病人会出现RET基因融合突变，在非吸烟病人和腺癌病人中更平常。在EGFR突变的非小细胞肺癌病人中，亦发现了RET融合，是EGFR控制剂的耐药原由之一。
日前，NCCN的肺癌治疗指南意见凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的非小细胞肺癌病人。近期报告的RET控制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC病人中效果亦非常好，但日前正处在临床实验周期。
（八）KRAS基因突变
KRAS突变在肺癌里非常平常，肺腺癌病人中KRAS突变的比例约为25%，肺鳞癌病人中KRAS基因突变的比例为5%。
非常多科研表示，KRAS基因突变是影响靶向药品疗效的有害原因。
但日前并无治疗KRAS基因突变的靶向药品，各大机构的科研重点亦都集中在KRAS突变的下游通路上，如MEK，CDK4/6以及免疫治疗。
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发表于 2024-6-23 22:57:58
