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作者：Rainbow
导读：IL-15是一种极具吸引力的免疫刺激细胞因子，以其在治疗各样癌症类型方面的明显活性而闻名。
5月1日，上海交通大学药学院路慧丽和上海交通大学医学院附庸上海胸科医院姜龙一起通讯在期刊《Cell Reports Medicine》上在线发布题为“Next-generation anti-PD-L1/IL-15 immunocytokine elicits superior antitumor immunity in cold tumors with minimal toxicity”的科研论文，科研结果显示，LH05表率了一类新一代免疫细胞因子，它与之前报告的分子（包含免疫细胞因子和前提激活的细胞因子）区掰开来。在临床前模型中，LH05表示出良好的安全性和卓越的抗肿瘤疗效。它拥有巨大的潜能，做为ICI耐药或冷肿瘤病人进一步临床科研的有期盼的候选药品。
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00200-3
科研背景
01
抗体-细胞因子融合蛋白（亦叫作为免疫细胞因子）将这些免疫刺激有效载荷递送到肿瘤病灶，能够大大拓宽细胞因子治疗的治疗窗口。另外，免疫细胞因子中抗体和细胞因子成份的结合将产生协同抗肿瘤功效。有些基于白细胞介素-2（IL-2）、IL-12、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等的免疫细胞因子已然在临床实验中进行了科研。值得重视的是，靶向纤连蛋白额外结构域B的L19-IL-2和L19-TNF已进入III期实验(ClinicalTrials.gov: NCT02938299和NCT03567889)。初期研发的免疫细胞因子重点采用靶向肿瘤微环境（TME）中高表达靶标的抗体，例如纤连蛋白和成纤维细胞活化蛋白。随着免疫检测点控制剂（ICI）在癌症免疫治疗中的长足进步，靶向免疫检测点的抗体近期已作为免疫细胞因子的重点主角。
然而，免疫细胞因子在到达靶细胞之前可能被循环中的同源受体捕捉(所说的“细胞因子汇”效应)。仅有一小部分免疫细胞因子能够被肿瘤病变吸收(在最好的状况下，0.01%-0.1%注射剂量/g肿瘤)，一般引起与亲本细胞因子类似的毒性特征。例如，用剂量为50μg/公斤的KD033（一种抗PD-L1/IL-15免疫细胞因子）治疗的病人显现严重的淋巴细胞减少症，尽管该剂量远小于抗PD-L1的临床剂量(10–20 mg/公斤)。因此呢，制定切实可行的策略来克服与免疫细胞因子关联的安全挑战并加速其临床应用是至关要紧的。
科研发掘
02
科研人员提出了下一代免疫细胞因子概念，触及LH05的设计，LH05是一种肿瘤前提抗PD-L1/白细胞介素-15（IL-15）前药。LH05创新性地用空间位阻掩盖IL-15，减轻了IL-15的“细胞因子汇”效应，并降低了与野生型抗PD-L1/IL-15关联的全身毒性。另外，在肿瘤微环境中出现特异性蛋白水解裂解时，LH05释放活性IL-15 超激动剂，发挥强大的抗肿瘤功效。机制上，LH05的抗肿瘤功效取决于经过刺激趋化因子CXCL9和CXCL10增多CD8+ T和自然杀伤细胞的浸润，从而将冷肿瘤转化为热肿瘤。另外，肿瘤前提抗PD-L1/IL-15能够与晚期和转移性肿瘤模型中的溶瘤病毒或检测点阻断协同功效。科研结果为下一代免疫细胞因子的研发供给了令人信服的概念证明，为当前的免疫治疗知识和策略做出了重大贡献。
科研结论
03
综上所述，科研结果显示，LH05表率了一类新一代免疫细胞因子，它与之前报告的分子（包含免疫细胞因子和前提激活的细胞因子）区掰开来。在临床前模型中，LH05表示出良好的安全性和卓越的抗肿瘤疗效。它拥有巨大的潜能，做为ICI耐药或冷肿瘤病人进一步临床科研的有期盼的候选药品。
参考资料：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00200-3
注：本文旨在介绍医学科研发展，不可做为治疗方法参考。如需得到健康指点，请至正规医院就诊。
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发表于 2024-6-24 01:06:35
