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一款抗癌药能撑起千亿市值吗？今天的科创板告诉咱们：能够。
2020年7月15日，中国原研药机构君实生物（SH:688180）登陆科创板，当日开盘价为216.00元，涨幅289.19%。截止首日收盘，君实生物报151.00元，全天涨幅172.07%，市值高达1315.63亿。
君实之因此令人侧目，不仅在于上市首日涨幅之妖，还在于其盘中一度贴近2000亿元的尖峰市值——这个数字，几乎已然探到A股生物医药龙头股恒瑞医药的腰部（同日市值：5465.42亿）。
更令人瞠目结舌的是，君实市值虽超千亿，但2019年收入仅7.75亿……凭什么？
孙汝亮、杨景诒、刘博涵、肖孟乔丨作者
李拓、刘冬宇丨编辑
放大灯团队丨策划
吹起科创板千亿蜃楼
新冠疫情出现败兴，医药健康产业迎来前所未有的好处。
今年上半年，A股上半年个股涨幅排名中，前五席均被医药股包揽，其中英科医疗股价累计涨幅超1013%，之后是硕世生物、未名医药、奥翔药业和振德医疗，累计涨幅均超200%。
承载着中国版纳斯达克之梦的科创板，更为这涨势添了一把柴：新股在科创板上市，既不需求保持盈利，亦不设登陆当日的涨跌幅度限制。因此呢君实生物上市首日便连中两元——亏损上市、天价涨幅。
更有意思的是，在君实生物简单的制品结构中，99.9%营收来自旗下获准的独一一款药品，PD-1抗癌药特瑞普利单抗（商品名“拓益”）。
PD-1抗癌药，是一类采取免疫疗法的癌症新药，亦是最早获准走向产业化的抗癌药品之一，因此呢很早便诱发了资本市场的关注和追捧。
关于PD-1，咱们在文末为您准备了有些友好的科普，请耐心看完哦
早在2014年，有专家接受《华尔街日报》采访时预测：PD-1/PD-L1在全世界的潜在市场规模有350亿美元/年[1]，这个数字后来为不少PD-1关联的分析和报告所津津乐道。
但这可能还低估了它。PD-1药品市场规模在后来快速增长，2019年营销额已然超过230亿美元，其中诞生了百时美施贵宝的欧狄沃（Opdivo，下文简叫作：“O药”）与默沙东的可瑞达（Keytruda，下文简叫作：“K药”）两款明星药品，2019年，二者全世界年销量均超70亿美元。[2] 
注：君实拓益2019年营销额7.75亿元（约1.1亿美元）
图丨医药魔方
“中国癌症疾患谱不同于西方，前四大实体瘤（肺癌、胃癌、肝癌、食管癌）均可用抗PD-1治疗，咱们预计中国抗PD-1治疗核心适用人群总计204万人。”国信证券经济科研所2019年颁布的《创新药盘点系列报告》指出：
“国内市场抗PD-1制品的恰当定价范围应在10-15万元人民币/(人·年)，预计国内有效市场空间超过400亿元，医疗保险准入后阳光情形达到100亿美元。PD-1将作为中国肿瘤行业的最高标杆，多个国内重磅新药和超级重磅新药，均有望在上市6-7年后达到巅峰营销额。“ 
图丨国信证券
据放大灯团队（ID:guokr233）统计，日前经过国内注册审批的PD-1单抗药物一共有六家：国外厂商两家，国内厂商四家。 
国内获准PD-1单抗药品公司，其中两家国外厂商均已获准大适应症，四家国内厂商均为小适应症 | 放大灯制图，7月15日
日前在中国市场的6款药品中，最畅销是K药。公开资料表示，K药2018年9月获准进入国内市场后，仅一年的营销额就已超20亿元人民币。[3]
在不敌外边竞争对手的状况下，君实的直接竞争对象是其它三大国制品牌：信达、恒瑞与百济神州。
2019年，国内创新药机构接连推出的数个免疫检测点控制剂，均已在中国上市——
2018年12月，抗PD-1单抗特瑞普利单抗（拓益；上海君实生物）
上市，用于治疗常规全身治疗失败的局部晚期或转移性黑色素瘤病人。
信迪利单抗（达伯舒；信达/礼来）在2018年年底获准，于2019年2月上市，其适应症为复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。
2019年5月末，江苏恒瑞的抗PD-1单抗卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）获准上市。卡瑞利珠单抗适应症是做为接受过二线全身化疗的复发/难治性cHL病人的三线治疗；
2019年12月，百济神州的人源化抗PD-1单克隆抗体替雷利珠单抗（百泽安）获准用于同一适应症。[4]
然而，尽管君实的特瑞普利单抗获准上市比信达早了1星期，但后续营销上这款药的实力并不敌信达和恒瑞。
2019年和2020年第1季度，PD-1单抗为君实生物带来的收入分别为7.75亿元和1.72亿元，信达生物则为10.16亿元和4亿元，[5]恒瑞方面并无颁布卡瑞利珠单抗的单独营收，但业内估计其营销额过10亿元。[6]
导致差距的原由之一是君实的单抗药属于“独苗制品”，且对应的市场规模非常有限；另一，2019年11月信达生物的达伯舒已进入医疗保险目录，价格降幅超过60%，但君实的PD-1制品则未能进入。[7]
脆弱的神话
在招股书中，君实说到，其已上市的PD-1控制剂特瑞普利获准适应证为黑色素瘤。
但一个尴尬的事实是，在中国，黑色素瘤每年新发病例约2万人[8]；国际上，该病存在巨大的东西方差异：国际指南中重点触及的皮肤黑色素瘤多发于西方诸国，而我国病例以肢端黑色素瘤和粘膜黑色素瘤为主。2019年，北京大学肿瘤医院教授郭军曾在美国临床肿瘤协会年会（ASCO）黑色素瘤专场上暗示，针对黏膜黑色素瘤，尚看不出PD-1控制剂较之化疗有明显优良。[9]
亦便是说，倘若拘泥于单一癌种，特瑞普利并不可给君实的市值带来更加多提升空间。
因此呢，君实亦在为自家独一制品申请更加多适应症，包含在中国更主流的癌种：非小细胞肺癌、食管癌、鼻咽癌、肝细胞癌和乳腺癌。 
君实抗癌药特瑞普利单抗（即拓益）的适应症。丨君实官网
更加多适应症有望加深君实的护城河。然而，与CAR-T并叫作免疫疗法的“两架马车”、素以广谱低毒著叫作的PD-1控制剂，盛名之下，自己的局限亦日渐暴露。
PD-1控制剂的决定性优良在其长效。
2019年4月的美国癌症科研协会（AACR）年会上，Julie Brahmer等科研者发布了名为“超级曲线”（Magacurve）的大规模肺癌免疫治疗长时间存活汇总分析结果。经统计，O药的四项大型临床科研中，664名病人的整体4年存活率达到了14%，较之历史数据的4%~5%和化疗组的5%高了近两倍。[10]
但PD-1控制剂抗癌药并无那样完美。
首要是有效率。据报告，对都数癌种，未经拣选的晚期病人单用PD-1控制剂的有效率仅有10%~30%，远不如许多靶向药。[11]提高有效率的期盼最后常常被拜托在成本昂贵的联合治疗上，大大加重了病人包袱。
其次，市场规模亦是个问题。对某些小适应症，如经典型霍奇金淋巴瘤，PD-1控制剂的有效率倒是出奇的高，一跃突破60%——遗憾的是，在淋巴瘤家族中，非霍奇金淋巴瘤占到了80%~90%，而据《2019年淋巴瘤病人存活情况白皮书》，霍奇金亚型在我国的发病率仅有0.32/10万，在国际上亦是典型的罕见病。[12]
另一，相对传统化疗，PD-1控制剂毒、副功效低的优良在靶向治疗、免疫治疗供给的众多新选项中亦算不上鹤立鸡群。更有甚者，对免疫检测点控制剂可能诱发自己免疫病的担忧正在与日俱增。2019年5月，享誉世界的O药在日本临床实践中爆出严重副功效，导致脑垂体炎计11例，其中1例病人不治身亡。[13]
只靠特瑞普利单抗，远远没法支撑君实上千亿的市值。
新故事并不性感
君实必须新故事，例如新冠肺炎——2020年，君实亦参与了新冠疫苗开发大战，不外更像是“敲边鼓”。
立项上，君实就晚于礼来和再生元：君实3月20日才宣布与中科院微生物所合作研发中和抗体（JS016），然而两天前，再生元就已然宣布，找到了两种有效的抗体用于研发鸡尾酒疗法，而礼来则比再生元还要早上5天。
6月7日，Ⅰ期临床获准的君实因国内疫情好转，遇到受试者不足的问题。本轮招募连续了一个多月，临床实验进度严重滞后。这时期，礼来完成为了Ⅰ期临床，再生元乃至宣布Ⅲ期起步。[14]不仅如此，新加坡Tychan和阿斯利康与君实的差距亦在缩短，随时可能赶超。
倘若说君实生物在中和抗体进度上还有理由自我开脱，那君实投资的另一家机构——斯微生物面临越来越多的质疑就尴尬了。
在1月28日，斯微生物便宣布开发新冠病毒的mRNA疫苗，这几乎是国内最早一批宣布研发疫苗的国内生物医药机构。
然而小半年时间过去了，斯微生物mRNA疫苗依然卡在临床申报周期[15]，而进度最快的两款mRNA疫苗——辉瑞、BioNTech一起开发的BNT162b1和Moderna的mRNA-1273，已然在为Ⅲ期临床进行准备。[16][17] 
三家机构的mRNA疫苗开发管线 | 放大灯制图
失去了速度优良，君实的价值还应再打折扣，但饱受疫情熬煎的股民已然失去对“疫苗股”的判断力。
事实上，“传患病疫苗股”本身便是一个高危害概念股。
科兴生物便是一个反面教材——科兴生物曾投入开发SARS疫苗，但由于疫情忽然消失，使得科兴生物Ⅱ期临床试验被迫中断，更不消说经济损失。
2020年1月疫情爆发，没人晓得新冠病毒会不会出现与SARS一样的事。为了避免重蹈科兴生物覆辙，自然会有机构会盘算着“空手套白狼”：先宣布开发疫苗炒高股价（或估值），再等疫情自然结束，停止“开发”退场。
疫苗机构都深谙其中道理，即使是葛兰素史克、默沙东、赛诺菲和辉瑞，这四大疫苗巨头亦不约而同地把业务重心放在了新药上，疫苗业务的占比不足四分之一。[18]
疫苗巨头尚且如此，评估君实的指标，更不可能会是一两款新冠疫苗。从君实的开发管线来看，有多款在研药品都可能作为支撑君实股价的白衣武士。
除了PD-1抗癌药特瑞普利单抗，君实生物共有21款在研制品，其中13项是自主开发的原创新药，8项与合作伙伴一起研发。这其中，君实生物的修美乐类似药UBP 1211已完成临床实验、向国家药物监督管理局提交新药申请（NDA）并获受理。
君实生物新药开发发展，滚动查看丨君实生物招股书
尽管发展快速，但其同类药品、全世界“药王”修美乐（阿达木单抗注射液）已于去年纳入医疗保险，药价最高降幅超过83%，再经医疗保险报销后，病人实质支出每月不到一千元[19]，这个市场能给君实留下多少空间必须打个问号。
修美乐有着“药王”的叫作号，从2012年起始，修美乐就始终雄踞全世界处方药营销额的榜首，超出第二名营销额一倍以上。日前，修美乐在华获准的适应症包含类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病以及多关节型幼年特发性关节炎。 [20]
除了这款进入申请流程的新药外，君实的其它多项制品仍处在初期临床前科研周期，需连续投入很强规模的开发花费，后续业绩怎样亦未可知。 
图丨君实生物招股书
耐人寻味的是，若以上市当天最高价计算，君实上市首日市值其实已蒸发近601亿元人民币。
那样，明天呢？
延伸阅读：PD-1为何这么红？
日前为止，癌症的药物治疗史经受了三次浪潮的洗礼。
对癌细胞扩散、转移的初期科研，让理学切除结合了放疗和化疗两种“杀敌一千，自损八百”的经典手段；本世纪，癌细胞基因突变的突破最终照亮了靶向治疗的可能；而近期的“第三波”瞄准的是癌细胞的免疫逃逸机制，结果催生了以抗PD-1免疫制剂为表率的免疫疗法。
人体不是好欺负的。本来正常细胞一旦“堕落”癌变，就理应被免疫系统遍体通缉、全身海捕。奈何道高一尺魔高一丈，癌细胞自有一套瞒天过海的手段，在各路免疫机制的追杀围猎下“萌混过关”。这种逍遥法外的通天本领便是所说的“免疫逃逸”（immune evasion）。
举个例子。即使是一旦发掘抗原即就地格杀的T细胞，为了避免误伤没辜，亦不得不想方设法辨认谁是“自己人”。为此，每一个上岗的T细胞都随身佩带着若干件用来验明抗原“正身”的设备——程序性死亡受体-1（PD-1）便是其中之一。 
PD-1控制剂原理。图丨国信证券
一旦正常细胞被盯上，它们就急忙向T细胞表面的PD-1出示“良民证”配体，消除误会。PD-1查了证，会即时限制T细胞的活性，阻止它“杀良冒功”。除了T细胞杀伤机制，其他免疫环节亦各自留有类似的保险式设计。这些能随机应变、调节免疫激活程度的“公司”有个名目，叫做“免疫检测点”（immune checkpoint）。
上有政策，下有对策。这厢T细胞“查证”，那厢癌细胞就办了“假证”。例如针对PD-1的程序性死亡受体-配体1（PD-L1），亦能诱导PD-1把T细胞关进“小黑屋”，这就给了癌细胞金蝉脱壳的机会。
1992年，詹姆斯·艾利森与华人专家摆设平分别发掘了免疫检测点蛋白CTLA-4，奏响了癌症免疫疗法的序曲。20世纪的最后几个月间，摆设平与日本京都大学免疫学家本庶佑又各自独立发掘了PD-1。
机制漏洞找到了，亡羊补牢亦就不是什么难事。办法没非两个：要么取缔“假证”，要么干脆不查。由是衍生出的两条抗癌路径中，PD-1控制剂的思路便是抢在癌细胞前面阻断T细胞对“假证”的识别，相当于取消了“查证”的环节；PD-L1控制剂则反其道而行之，抢在T细胞前面收缴“假证”。
2013年12月19日，美国《科学》杂志颁布2013年度十大科学突破评选结果，癌症免疫疗法力压CRISPR，高居榜首。[21]五年后，本庶佑与艾利森平分了2018年份的诺贝尔生理学或医学奖。[22]
人类抗癌史翻开了新的一页，癌症免疫疗法产业化的号角亦随之吹响，靶向抗体、溶瘤病毒、癌症疫苗等纷纷横空出世。
倘若说生物医药是永远的“朝阳行业”，癌症治疗则永远是那缕最刺目的光。按照2019年国家癌症中心报告：2015年中国恶性肿瘤发病约392.9万人，死亡约233.8万人；日均确诊患癌人数过万，平均每分钟就有7.5人确诊；近十余年，恶性肿瘤发病率和死亡率各自以每年3.9％和2.5％的增幅稳步提升。[23]以多种恶性实体瘤和部分血液瘤做为适应症的PD-1控制剂，自诞生之日起就成为了中国药企垂涎的目的。
References：
[1] With Novartis-Glaxo Deal, Further Consolidation in Cancer Space Expected https://www.wsj.com/articles/with-novartis-glaxo-deal-further-consolidation-in-cancer-space-expected-1398276610?tesla=y
[2] 全世界10大热门靶点新药营销概况：PD-1/PD-L1市场规模超230亿美元 http://www.pharmcube.com/news/article/4814?index=news
[3] 君实、信达两家国产PD-1单抗入医疗保险的大猜想 https://www.cls.cn/detail/406943
[4] Haslam, A., Prasad, V. Estimation of the percentage of US patients with cancer who are eligible for and respond to checkpoint inhibitor immunotherapy drugs. JAMA Netw Open 2019, 2(5): e192535.
[5] 5年3次上市融资超70亿 ，“吸金王”君实生物成色怎样 https://mp.weixin.qq.com/s/Rs07L3fi5x77Eq1z_pV56g
[6] 君实科创板IPO、信达进医疗保险 三大PD-1下一步拼什么？https://finance.sina.com.cn/stock/relnews/cn/2020-03-31/doc-iimxxsth2918521.shtml?tdsourcetag=s_pctim_aiomsg&qq-pf-to=pcqq.group
[7] 科创板上市、“烧钱”开发忙一直，君实生物何时盈利？https://mp.weixin.qq.com/s/ghHpFflHbGX2UINHjxWegQ
[8] 中国黑色素瘤每年新发病例约2万人 以肢端和粘膜亚型为主
www.bjnews.com.cn/health/2018/08/25/501210.html
[9] 郭军教授专访：Leading Tumor黑色素瘤，中国科研赶超国际快车 http://news.medlive.cn/cancer/info-progress/show-143891_53.html
[10] 超级曲线，免疫疗法带来的长时间存活！https://www.pd1.cn/pd1-news/5676.html
[11] 关于PD-1运用的十大问题（下）https://www.pd1.cn/pd1-news/2599.html
[12] 活动报告|《2019淋巴瘤病人存活情况白皮书》颁布会 wap.house086.com/thread-159226-1-1.html
[13] 解药|PD-1抗癌药增补严重副功效 已有1人死亡 china.caixin.com/2019-05-16/101416204.html
[14] 弯道超车Moderna，辉瑞与BioNTech新冠病毒疫苗II期人体临床科研取得重大发展 https://mp.weixin.qq.com/s/As3M0cOcffEtbgwJw00EVw
[15] 斯微生物开发管线 http://www.stemirna.com/product/index.aspx
[16] BioNTechs Pipeline https://biontech.de/science/pipeline
[17] Modernas Pipeline https://www.modernatx.com/pipeline
[18] 很遗憾，你们期待的新冠肺炎疫苗可能没那样快 https://mp.weixin.qq.com/s/lldRelFwO81KOAvZMdn0ag
[19] 每月自付不到1000元！Humira进医疗保险 www.pharmcube.com/news/article/4503?index=news
[20] “修美乐”7年长跑进国家医疗保险 创新药开发迎政策红利https://m.21jingji.com/article/20191204/695f4d0a87edf1f636ca3c72874c5960.html
[21] 《科学》颁布2013年十大科学突破 scitech.people.com.cn/n/2013/1220/c1057-23905149.html
[22] 2018年诺贝尔生理学或医学奖、理学学奖、化学奖揭晓 http://www.cas.cn/tt/201810/t20181001_4665280.shtml
[23] 国家癌症中心：2018年全国最新癌症报告 http://www.zkbymed.com/Index/Index/zixuncont/id/105
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发表于 2024-6-24 07:10:40