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重要词提示
K药：PD-1抗体Keytruda，免疫检测点控制剂
O药：PD-1抗体Opdivo，免疫检测点控制剂
I药：PD-L1抗体Imfinzi，免疫检测点控制剂
T药: PD-L1 抗体Tecentriq，免疫检测点控制剂
吉非替尼：EGFR 一代靶向药
厄洛替尼：EGFR 一代靶向药
泰瑞沙：EGFR 三代靶向药
贝伐单抗：VEGF抗体
放弃是一件不易的事。
电影《藏龙卧虎》，有这般一句话：非常多时候咱们都应该懂得舍弃，紧握双手，肯定是什么亦无，打开双手，最少还有期盼。
这句话太有哲理，然则通常人都不会这么想。
例如说对癌症的治疗，有的人看到癌症免疫治疗很火，PD-1，PD-L1抗体效果不错，便觉得什么样的癌症都能够去试一试。对她们来讲，要紧紧抓在手里，才有期盼。
这儿“有的人”，其实指的不是病人，而是设计临床实验的人。这些人按理说是专业人士，对癌症治疗的理解甩通常病人好几条街，她们这么设计临床实验，到底是因为何呢？
“锤子在手”
美国有句俗话：倘若你手里有把锤子，那你眼中可能到处都是钉子！什么意思呢？锤子是敲钉子的工具，一但有这个工具在手，人们便会在潜认识里到处寻找钉子来敲击。
亦许有人由于“锤子在手”，就有了设计临床实验的思路，况且越硬的“钉子”，越想去敲一下。
例如，有EGFR突变、ALK重组的非小细胞肺癌病人，其实日前已然晓得PD-1抗体对这些人的治疗效果都不太好，这亦是日前此类药品的临床试验通常都不接受这些病人的原由。
然则有人不信这个邪，有PD-1抗体的临床实验，专门就针对这类病人。
例如PD-1抗体K药的一个II期临床实验，受试者都是EGFR突变的非小细胞肺癌病人。为了保证K药能最大限度地发挥功效，实验需求病人PD－L1表达阳性[1]。
设计这么一个实验，依据是这般的：
“针对非小细胞肺癌的治疗，虽然K药对有EGFR有突变的病人效果欠好，然则仔细看了之前的临床实验结果，其实针对无接受过EGFR靶向治疗的病人，K药的效果似乎还是不错的。”
因此，她们霸王硬上弓，必定要再做一个实验，把这个问题搞清楚。
结果呢？这个实验本来计划招25个人，然则在11个人接受治疗之后，实验宣布停止了。
由于看不到效果！
11个接受治疗的人，仅有一个显现了客观缓解，客观缓解率ORR是9%。
更悲催的是，复查发掘这个病人其实基本无EGFR突变！之前的检测结果是错误的。
在这儿，永不放弃便是一个错误。不愿正视PD-1抗体的弱点，非要用PD-1抗体去治疗有EGFR突变的病人，其实是耽误了这些病人接受有效治疗的机会。
不外错错得正，由于误诊，反而让一个病人得到了接受K药治疗的机会，况且效果还不错，亦算是不幸中的万幸。
“与富联手”
在临床科研中，通常很难有非黑即白的东西，然则，EGFR突变和PD-1抗体没效性的关系，却是个例外，非常清楚。
清楚是清楚，不外手里握着PD-1抗体的人，还是不愿放弃EGFR突变的病人。
有一种策略，叫做“与富联手”，便是倘若PD-1抗体比不外EGFR靶向治疗的效果，干脆就联合靶向治疗一块上。
为啥叫做“与富联手”呢？
咱们用世界巨豪来举个例子。
如今世界巨豪是亚马逊创始人杰夫·贝佐斯，这个信息是前两天贝佐斯离婚的八卦信息出来后才认识到的。离了婚他还是不是巨豪有待证实，但不管怎么样，这不要紧，假设他仍然是巨豪。
很显然，生姜肯定无贝佐斯富有，然则倘若把生姜的身家和贝佐斯加起来，那肯定能够打败其他任何一个富豪啊！
在临床实验的设计中，这是不费脑子就能想出来的策略。既然EGFR靶向药效果不错，为啥不联合靶向药进行治疗呢？
在K药的临床实验keynote-021里，就有两组病人是EGFR突变的晚期非小细胞肺癌，分别接受了K药联合厄洛替尼或吉非替尼进行一线治疗。很不幸，K药联合吉非替尼治疗的毒性太大，这一组7人，有5人显现了三级以上不良反应，4人因此呢完全停止了治疗。相比之下，K药联合厄洛替尼的不良反应还能够承受，治疗后的客观缓解率亦有41.7%[2]。
然则，这个41.7%的客观缓解率其实很不怎么样，由于这类病人，倘若单独运用一代EGFR靶向药厄洛替尼进行一线治疗，客观缓解率能够达到62.7% [3]。
看到这般的结果，有人还是不放弃，有媒介博主抓住中位数没发展存活期(PFS)说事：
“K药+厄洛替尼一线治疗的中位PFS居然高达19.5个月！完胜一代EGFR靶向药单药一线治疗的PFS（仅有9-12个月），乃至超过了三代EGFR靶向药奥希替尼的18.9个月”
然则，这个K药+厄洛替尼联合组，其实仅有12个人，这么少的人数，数据的偏差会很大，亦许再多试一个人，PFS就能降好几个月。
所说的完胜基本没法实锤！
总之，“与富联手”联手，不仅治疗效果的增多不显著，不良反应的叠加却非常显著，属于典型的过度治疗，基本不可能作为临床治疗中的标准疗法。
“捡漏”
“与富联手”不可成功，有人还是不放弃，认为能够等病人对靶向药产生抗药性之后，再试一下PD-1抗体。
这个策略就叫“捡漏”！
日前就有一个临床实验，想瞧瞧PD-1抗体联合化疗（O药联合培美曲塞／铂类）是不是比化疗的效果更好，受试者是 EGFR 突变阳性、一代靶向药耐药，然则无T790M突变的非小细胞肺癌病人。
从规律上来讲，这个实验的设计无那样离谱，毕竟针对这些有耐药性的病人，日前除了化疗，亦无太多好办法。
然则，鉴于PD-1抗体对EGFR突变的效果欠好，大众对此临床实验的期望不要太高。思虑到可能叠加的副功效，参加实验的病人最好是能被分到单独运用化疗的对照组，最少副功效小一点。
“PD-L1"抗体有效性到底怎样？
虽然PD-1和PD-L1的抗体都是免疫检测点阻断剂，然则详细的功效机制上，应该还是有区别的。从日前的临床实验结果来看，PD-L1抗体可能对有EGFR突变的非小细胞肺癌还是有那样一点点功效。
例如I药，已然被FDA准许用于III期不可手术的肺癌病人，做为放化疗之后的维持治疗，所准许的适应症包含了有EGFR突变的病人。然则，对太平洋临床实验的亚组分析表示，倘若是有EGFR突变的病人，在接受I药治疗之后，虽然有能够得到更长的没发展存活期的趋势，但并不是很显著。鉴于这些IIIB期的病人亦适用EGFR靶向药，因此三代靶向药泰瑞沙应该还是首选。
还有T药，在一个三期临床实验OAK中，测试二线治疗非小细胞肺癌的效果，治疗的病人里就有EGFR靶向药治疗耐药之后的病人。实验结果发掘，与化疗相比，T药治疗把病人的总存活期中位数从9.6个月明显加强到了13.8个月。由于这个实验结果不错，FDA在2016年准许了T药做为有转移的非小细胞肺癌病人在化疗或EGFR靶向治疗之后的二线治疗。
不仅如此，对临床实验病人的长时间随访发掘，倘若比较在临床实验起始两年之后的存活率，化疗治疗仅有18%，然则T药治疗之后能够加强到28%[4]。
这个结果，应该说还是不错的。然则，这个T药的治疗方法，对病人是不是便是最好的呢？
在OAK临床实验起始以后，FDA在2015年准许了泰瑞沙，用于一代靶向药耐药后显现T790M突变的病人，因此，在T药得到准许的时候，这些耐药的病人，都数都会运用泰瑞沙做为标准疗法。在2018年，FDA进一步准许了泰瑞沙做为一线治疗的方法，适用于有EGFR关联突变的病人。因此，从某种道理上来讲，T药所面临的治疗格局已然改变了，针对EGFR突变的耐药者，T药的准许已然过时了。
“豪气套餐”能走多远？
其实还没等T药得到肺癌二线适应症准许，药企已然不指望它能在EGFR突变的二线治疗方面有所斩获了，因此又设计了一个IMpower150三期临床实验，重点是验证T药一线治疗的效果，然则亦有显现EGFR靶向药耐药性的病人，病人被随机分入三组：
A组： T药＋化疗
B组： T药＋贝伐单抗＋化疗
C组： 贝伐单抗＋化疗
其中的化疗，是4个或6个周期的卡铂+紫杉醇。在化疗结束之后，还要继续运用T药和贝伐单抗进行维持治疗。
从实验结果来看，A组和C组客观缓解率差别不大，分别为36%和42%，然则B组加强到了71%；A组和C组中位数PFS相同，都是6.9个月，然则B组加强到10.2个月。A组和C组总存活期中位数略有区别，分别为21.4个月和18.7个月，B组有显著加强 [5]。
因此，T药＋贝伐单抗＋化疗这一个豪气套餐，看上去对治疗靶向药耐药的病人有效。
然则，日前病人关心的问题，并不是“EGFR靶向药耐药怎么办”？这般的问题太笼统，跟“癌症怎么治”有一拼。
三代靶向药都推到一线了，真正必须处理的问题是：三代靶向药耐药后怎么办？
或，针对先运用了一代靶向药的病人，必须处理的问题是：对一代耐药，又无适合三代靶向药的T790M突变，应该怎么办？
这个豪气套餐的临床实验，严格来讲并无回答上面两个问题。首要这儿面的耐药性，重点只是对一代药耐药，况且不清楚其中多少是没法运用三代靶向药的。因为此实验每组病人很少，仅有40人上下，要再细分亚组进行分析，结论亦不靠谱。
但既然是豪气套餐，价格必要是高挑上的。T药在中国还无准许，倘若参考O药，即便算上赠药的折扣，每年还必须支付20万上下。贝伐单抗本来每年的花费亦是30多万，然则由于2018年进了医疗保险，价格下降60%，医疗保险还能报销一部分，但即便如此，每年的花费亦仍是7、8万上下。
不外，针对担心泰瑞沙耐药的人，针对最不可轻言放弃的病人，毕竟是看到了一线期盼。
而这家药企，由于手里“锤子”比较多，不仅有T药，还有贝伐单抗，似乎凭着永不放弃的精神，敲出了一条道路。
期盼豪气套餐的治疗效果能坐实。
亦期盼有效的治疗不要那样豪气，否则，面对着药价，病人可能就放弃了。
参考文献：
1. Lisberg, A., et al., A Phase II Study of Pembrolizumab inEGFR-Mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor Naïve Patients With AdvancedNSCLC. Journal of Thoracic Oncology, 2018. 13(8): p. 1138-1145.
2. Yang,J.C.-H., et al., Brief Report embrolizumab in Combination With Erlotinib or Gefitinib as First-Line Therapyfor Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer With Sensitizing<em>EGFR</em> Mutation. Journal of Thoracic Oncology.
3. Wu,Y.L., et al., First-line erlotinib versusgemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positivenon-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized,open-label, ENSURE study. Ann Oncol, 2015. 26(9): p. 1883-9.
4. vonPawel, J., et al., Long-term survival inpatients with advanced non-small-cell lung cancer treated with atezolizumabversus docetaxel: Results from the randomised phase III OAK study. Eur JCancer, 2019. 107: p. 124-132.
5. Mok,T.S.K., et al., LBA9IMpower150: Anexploratory analysis of efficacy outcomes in patients with EGFR mutations.Annals of Oncology, 2018. 29(suppl_9).
（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系科研副教授，科研行业：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《倘若舌尖能思考》。能够谈最前沿的医学科研，亦能够讲最通俗的故事。）
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发表于 2024-6-24 14:21:47
