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2024年4月29日
医麦客资讯 eMedClub News
1980年，人类就经过疫苗灭绝了天花病毒。自此，疫苗行业繁荣发展，乙肝、HPV、狂犬、百白破、乙脑等。然而，治疗性癌症疫苗却发展缓慢，40年来始终很难有所突破……
随着由Moderna和默沙东（MSD）主导的新型癌症疫苗mRNA-4157接近关键临床实验读数，FDA生物制品评定和科研中心（CBER）专家——“疫苗沙皇”Peter Marks博士表示，“尽管人工智能（AI）存在关联的未知数，FDA 已准备好审评这些疫苗。”
在2024年世界疫苗大会（WVC）上，Marks博士谈到癌症疫苗时说：“咱们准备好了审查，咱们对这类疗法的商场化持开放态度。面对到来的治疗性mRNA癌症疫苗的审评审批，我认为咱们会像审评CAR-T细胞或其他治疗制品同样对它们进行审评。”
FDA之前已然准许了一种癌症疫苗，即Dendreon的前列腺癌疫苗Provenge（普列威）。尽管下一波治疗性癌症疫苗的目的是经过平常的临床终点（如肿瘤发展）来证明疗效，但其技术的新颖性诱发了新的监管问题，亦将带来新的审批政策。
癌症疫苗明显降低癌症转移或死亡危害达
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2022年12月13日，由默沙东与Moderna联合研发的个体化癌症疫苗mRNA-4157/V940与PD-1控制剂K药（帕博利珠单抗）的组合疗法，在临床2b期实验其中表示，该科研达到五年没复发存活率（RFS）重点终点，与Keytruda单药治疗相比，组合疗法能够明显降低III、IV期黑色素瘤病人在肿瘤完全切除后的复发或死亡危害达44%！
▲mRNA-4157联合帕博利珠单抗可将复发或死亡危害降低44%
2023年12月14日，Moderna和默沙东宣布2b期临床实验KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201的3年随访积极结果。在三年期内，mRNA-4157联合PD-1疗法K药运用可使皮肤癌黑色素瘤病人的复发危害降低49%（HR=0.510，95% CI：0.288-0.906；单侧p=0.0095），并改善远处转移存活期（DMFS），使病人的远处转移或死亡危害降低62%（HR=0.384，95% CI：0.172-0.858；单侧p=0.0077）。
按照如上这个KEYNOTE-942数据，美国FDA和欧洲药物管理局（EMA）分别授予mRNA-4157与帕博利珠单抗组合突破性疗法认定（BTD）和PRIME资格。在黑色素瘤适应症外，Moderna还针对mRNA-4157用于非小细胞肺癌起步了3期临床科研，用于膀胱癌、肾细胞癌起步了2期临床科研。
2023年底，Moderna首席执行官Stéphane Bancel接受采访时曾暗示，“Moderna针对黑色素瘤的mRNA癌症疫苗可能在两年内上市，这将是抗击这种最严重形式的皮肤癌的里程碑式一步。”Stephane Bancel暗示，“咱们认为，在有些国家，这款mRNA癌症疫苗能够在2025年前得到加速准许上市。”
今年2月，《柳叶刀》文献报告了mRNA-4157在美国和澳大利亚进行的多公司的2b期科研结果，与K药（PD-1控制剂，ICIs）单药治疗相比，mRNA-4157治疗联合K药，明显延长了术后高危黑色素瘤病人的没复发存活期，并表示出可控的安全性。
个体化癌症疫苗是怎样制造出和应用？
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个体化癌症疫苗的目的是经过按照病人个体化肿瘤突变类别设计的疫苗，可帮忙病人产生相对应的抗肿瘤反应，从而提高癌症病人的免疫能力。癌症疫苗的制造和应用过程简化如下：①肿瘤样本采集→②基因组测序→③新抗原预测和筛选→④疫苗设计和生产→⑤质量掌控→⑥病人接种→⑦监测与评定。
▲个体化新抗原癌症疫苗的制造和应用流程
Moderna机构的技术平台对病人的肿瘤和健康组织进行测序，并经过运用一种专有算法，识别出免疫原性肿瘤特异性新抗原。其算法能够基于人体外测定数据，高准确度的预测和筛选拥有TIL反应性的新生抗原，mRNA-4157便是这里算法下诞生。
▲新生抗原的筛选算法概览
新生抗原构成为了疫苗构建的基本，而由此产生的蛋白质在个体之间可能存在很大差异。mRNA-4157是一种基于mRNA的新型科研型个体化新抗原疗法（INT），由编码多达34种新抗原的合成mRNA构成，这种mRNA是按照病人肿瘤DNA序列的独特突变特征设计和生产的。
▲Moderna个体化癌症疫苗设计
针对mRNA-4157来讲，AI决定个体化疫苗应该怎样制定来攻击癌症。该疫苗在给药到身体后，算法衍生、RNA编码的新抗原序列被内源性翻译并进行天然细胞抗原加工和呈递，这是适应性免疫的重要过程。
Moderna的治疗学和肿瘤学发展负责人Kyle Holen在世界疫苗大会的场外告诉记者，“因为AI是该项目的核心构成部分，Moderna预计做为mRNA-4157审评的一部分，FDA 将必须审查其算法。Holen接着说，咱们必要把咱们的算法放在硬盘上，装在装甲车里，而后运到FDA。”
众所周知，AI算法在吸收新信息的过程中持续进化。然则为了守护基于AI疫苗的临床实验的完整性，Moderna不得不在科研之前“锁定”算法，以避免任何可能引起结果混乱的变化，Holen弥补说。
所有这些都提出了一个新的监管问题：在疫苗被认为是一个全新的制品之前，AI算法准许多大的改变？Holen说，“咱们不晓得，没人晓得。这儿是没人区，由于没人做过这种事。”
FDA针对癌症疫苗的新技术打算这般管
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Moderna与美国FDA就mRNA-4157疫苗项目进行沟通，探讨了更换基因组测序的供应商和调节抗原数量范围的影响，这些变更将被认为是对项目的重大修改。然而，日前尚未知道这些调节可否必须提交新的弥补申请，或是在首次得到准许后，针对任何重大变更提交全新的新药申请。
思虑到癌症疫苗可能必须频繁更新，需求每次更新都经过全面的审评或进行大型随机临床实验似乎不切实质。因此呢，FDA的Peter Marks博士提出，美国FDA正在思虑的平台技术认定（platform technology designation）可能针对该问题供给认识决方法，目的是为了让运用相同平台技术研发的制品享受到更简化的审评流程。
虽然FDA提出“平台技术认定”的概念已有一段时间，但Marks博士指出，该概念尚未得到充分应用。他强调，mRNA技术的应用将迫使FDA积极探索并扩大这一理念的应用范围，以适应新兴技术的发展。
结语
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在近十来年针对癌症的科研中，人们发掘不同病人身上的同种癌症拥有大相径庭的药品应答、细胞毒性以及预后，因此呢为不同的病人裁剪特定的癌症治疗方法作为一种极具潜能的手段。继PD-1/PD-L1和CAR-T疗法之后，个体化癌症疫苗逐步作为肿瘤免疫治疗新的发展方向。将来，除了mRNA-4157，mRNA-5671、BioNTech与基因泰克（Genentech）的autogene cevumeran（RG6180）等mRNA癌症疫苗在抗击实体瘤上均展现了有力前景。这些个体化的癌症疫苗有望获准信息让大众感到兴奋。
个体化新抗原癌症疫苗兴起之下亦显现了些问题。如前面说到的测序供应商变更，抗原数量范围调节这般的疫苗生产制造上的变化可否会影响抗癌效果？另一，如mRNA癌症疫苗可否专注于对抗组织中的癌细胞而不损伤健康组织？必须靶向的最佳抗原是什么？疫苗制品的最佳佐剂是什么？哪种免疫检测点控制剂（ICIs）能最好地加强癌症疫苗的疗效？
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参考资料：
[1]Were open for business: FDAs Peter Marks says agency ready to review novel cancer vaccines despite unknowns ，from https://www.fiercebiotech.com/biotech/were-open-business-fdas-peter-marks-says-agency-ready-review-novel-cancer-vaccines-despite
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发表于 2024-5-20 20:51:21
