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Netrin-1是一种在多癌种中表达上调的蛋白，已然有临床科研在晚期实体瘤病人中测试了Netrin-1中和抗体NP137的实力。
今日，《自然》杂志在线发布两篇关联论文，法国和比利时的研究团队联手分析了该科研中子宫内膜癌病人数据，并对NP137功效机制进行了分析。科研者发掘，阻断Netrin-1功效在诱导肿瘤细胞死亡之外，还可控制上皮-间充质转化（EMT），或有助于减轻对标准治疗的耐药性。
临床科研中，14位晚期子宫内膜癌病人中有8例实现疾患稳定（SD）、1例部分缓解（PR）。  
论文题图
Netrin-1是一种胚胎分泌的层黏连蛋白关联糖蛋白，它在神经元导航、血管生成和细胞存活中相关键功效。Netrin-1重点在胚胎生长过程中表达，在诸如炎症关联的结直肠癌、乳腺癌肺转移癌、神经母细胞瘤、淋巴瘤、黑色素瘤等人类肿瘤中亦有表达。
在临床前科研中，有科研者发掘，阻断Netrin-1与其受体相互功效能够触发癌细胞死亡并控制肿瘤生长。
Netrin-1的中和抗体NP137能够阻断Netrin-1与受体UNC5B的相互功效。在1期临床科研（NCT02977195）中，初步评定了NP137对晚期实体瘤的安全性和有效性，其中就包含子宫内膜癌（EC）。
科研中包含14名晚期子宫内膜癌病人，NP137每双周给药，直到临床发展。8名病人（57.1%）实现疾患稳定，1名病人实现RECIST1.1定义的部分缓解，6周病变减少51.16%、6个月病变减少54.65%
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病人反应
为了搞清楚Netrin-1与肿瘤生长之间的关系，科研者在Ptenf/f小鼠中进行了实验，这种小鼠可快速发展出原位子宫内膜癌。
可见NP137增多癌细胞凋亡；RNA测序表示，NP137治疗后EpCAM上皮标志物明显增多，间充质基因表达减少、上皮基因表达增多，EMT评分明显降低。
以上结果说明，Netrin-1控制对肿瘤细胞的功效是双重的，一方面触发癌细胞死亡，另一方面控制EMT。 
NP137治疗增多肿瘤细胞凋亡（上），控制EMT（下）
在接受治疗的病人中，一样观察到了EMT评分的明显降低和上皮表型的转化。
单细胞水平分析表示，NP137大幅度减少了肿瘤细胞比例，况且对免疫细胞一样存在影响，CD8阳性T细胞和NK细胞数量增多。空间转录组数据表示，T细胞和肿瘤细胞之间的相互功效数量和强度都有所增多，M2巨噬细胞减少，MHCI/II类抗原递呈增多。
有海量科研指出，EMT是化疗耐药的重点原由。因此呢科研者在小鼠中测试了NP137与卡铂-紫杉醇联用的效果，这是治疗子宫内膜癌的标准治疗方法。实验结果表示，二者联用效果优于单独运用卡铂-紫杉醇，说明Netrin-1控制剂或许能够用于减轻对常规疗法的耐药。
另一一项科研则在皮肤鳞状细胞癌小鼠中进行，一样证实了靶向Netrin-1可控制EMT。
这是首次知道证实Netrin-1对EMT的调节功效。EMT在肿瘤的出现、发展、转移、耐药等多个周期皆存在功效，然则日前仍然无药品能够实质性干涉EMT特征。或许，NP137将作为破局的关键一子。
正在进行的2期临床科研GYNET（NCT04652076）中对NP137与卡铂-紫杉醇和帕博利珠单抗的联合运用进行了探索，咱们能够期待一下它即将交出的答案。
参考资料：
[1]Cassier, P.A., Navaridas, R., Bellina, M. et al. Netrin-1 blockade inhibits tumour growth and EMT features in endometrial cancer. Nature (2023).https://doi.org/10.1038/s41586-023-06367-z
[2]Lengrand, J., Pastushenko, I., Vanuytven, S. et al. Pharmacological targeting of netrin-1 inhibits EMT in cancer. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06372-2
本文作者丨代丝雨
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发表于 2024-10-3 06:26:45