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▎药明康德内容团队编辑
按照国际癌症科研公司（IARC）2024年颁布数据，肝癌是全世界第五大高发癌症，死亡人数在所有癌症中位列第三。肝细胞癌（HCC）是最平常的原发性肝癌（约占70%）。日前晚期HCC的5年存活率仍不足10%，治疗选取有限。肝癌对免疫疗法的敏锐性较低，PD-1检测点控制剂单药治疗的缓解率亦仅20%上下。
个体化治疗性癌症疫苗有潜能经过诱导肿瘤特异性免疫来加强肿瘤针对PD-1控制剂的应答。近期，《自然-医学》发布一项1/2期临床实验结果，显示个体化治疗性癌症疫苗GNOS-PV02联合PD-1控制剂用于晚期HCC二线治疗安全性良好，缓解率接近单药治疗历史的两倍（30.6% vs 16.9%），且总存活期亦优于既往单药治疗的数据。
截图源自：Nature Medicine
这款疫苗GNOS-PV02以DNA质粒为载体，能够编码多达40种新抗原。新抗原指肿瘤基因突变引起肿瘤表达的反常蛋白，而正常宿主细胞中并不会有这些蛋白。经过对病人肿瘤进行测序，能够发掘每一个病人独特的肿瘤突变产生的新抗原，而后将表达这些新抗原的DNA序列导入到DNA质粒中。由此，疫苗注射到身体后，将激发免疫系统生成肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）以识别新抗原并杀死肿瘤细胞。
初期科研表示，病人如对肿瘤新抗原拥有免疫应答，一般对检测点控制剂亦拥有更剧烈的应答。因此呢，这项实验中，科研团队选取的治疗策略是，GNOS-PV02、DNA质粒编码的细胞因子IL-12（做为佐剂，强化机体对新抗原的应答）、PD-1控制剂帕博利珠单抗联用。
实验在36名既往接受过TKI类药品治疗的晚期HCC中开展，至这次数据统计截止日期（2023年8月18日），病人接种疫苗的中位次数为5次（范围1-18），中位治疗连续时间为6.1个月。
重点终点为安全性和免疫原性。最平常的治疗关联不良事件是注射部位反应，出现率为41.6%（15例/36例），未观察到剂量限制性毒性或≥3级治疗关联不良事件。未观察到在PD-1控制剂基本上加用疫苗会降低安全耐受性。
次要终点为治疗效果和可行性。疗效数据支持疫苗联合治疗拥有良好的临床活性：
分别有3例完全缓解和8例部分缓解，客观缓解率为30.6%（11例/36例），相较于帕博利珠单抗单药治疗缓解率的历史对照值（16.9%，参考自KEYNOTE-240），拥有统计学明显性。另外，疾患掌控率为55.6%（20例/36例）。
生效时间方面，治疗至缓解的中位时间为9.3周，中位缓解连续时间尚未达到、仍在累积中。
中位没发展存活期为4.2个月，中位总存活期为19.9个月。疾患缓解状况与存活期密切关联。值得一提的是，日前的中位总存活期数据亦优于既往PD-1控制剂单药二线治疗肝癌的数据（12.9~15.1个月）。
进一步免疫学分析证实了这款疫苗的治疗功效机制。
疫苗接种能够诱导新抗原特异性应答：22例可评定病人中有19例（86.4%）证实拥有新抗原特异性T细胞应答。
疫苗接种促进T细胞克隆扩增和浸润：在14例可评定的病人中，100%在外周血和肿瘤组织中有明显的T细胞克隆扩增。单细胞测序分析表示，这些T细胞克隆绝大都数是CD8 T效应记忆细胞，这是诱导抗肿瘤细胞毒性的重要。
两名表率性病人的数据进一步证实了肿瘤浸润T细胞对新抗原拥有特异性活性。
总体而言，这项实验结果支持个体化治疗性癌症疫苗能够诱导抗肿瘤T细胞生成，且联合帕博利珠单抗治疗拥有临床活性。
点击文末“阅读原文/Read more”，就可拜访Nature Medicine官网阅读完整论文。
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题图源自：123RF
参考资料（可上下滑动查看）
[1] Yarchoan, M., Gane, E.J., Marron, T.U. et al. (2024). Personalized neoantigen vaccine and pembrolizumab in advanced hepatocellular carcinoma: a phase 1/2 trial. Nat Med, DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-02894-y
[2] Global cancer burden growing, amidst mounting need for services. Retrieved April 10, 2024 from https://www.who.int/news/item/01-02-2024-global-cancer-burden-growing--amidst-mounting-need-for-services
[3] Cancer Facts & Figures 2024 Retrieved April 10, 2024 from https://www.cancer.org/research/cancer-facts-statistics/all-cancer-facts-figures/2024-cancer-facts-figures.html
[4] Geneos Therapeutics. Retrieved April 10, 2024 from https://www.geneostx.com/
[5] Geneos Therapeutics Announces Positive Phase 1/2 Data for GT-30 Trial of Personalized Therapeutic Cancer Vaccine. Retrieved April 10, 2024 from https://www.geneostx.com/geneos-therapeutics-announces-positive-phase-1-2-data-for-gt-30-trial-of-personalized-therapeutic-cancer-vaccine/
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发表于 2024-5-21 14:17:11