READING导读
没论是从首个得到美国FDA准许的癌症疫苗来看，还是经过肿瘤疫苗自救的诺奖得主拉尔夫·斯坦曼以及积极抗癌的马西亚的失败经历，癌症疫苗的发展史写满了悲壮的故事。
到底癌症疫苗可靠不可靠，能否作为治病救人的良方，此前癌症疫苗的设计存在那些短板？本文会逐一进行诠释。在本文作者看来，癌症疫苗科学性没啥毛病，但离临床广泛应用还有距离。
撰文 | 丁 零（科普写作者、生物化学博士）
责编 | 叶水送
当今炙手可热的癌症免疫治疗排行榜中，除了出镜率高的免疫检测点PD-(L)1控制剂和细胞免疫疗法（CAR-T等）外，治疗性癌症疫苗不仅榜上有名，还享有癌症免疫疗法圣杯的盛誉。
预防性癌症疫苗伴同HPV疫苗的普及而广为人知，原来癌症疫苗还有治疗功能？这神乎其神得像天方夜谭。
更为吊诡的是，一方面临床喜讯频频传来，例如癌症疫苗帮忙晚期卵巢癌摆脱癌症困惑高达5年[1]，又例如黑色素瘤病人接受疫苗后肿瘤完全消失，且25个月内没复发[2]。治疗小鼠表现更为惊人：2018年就有报告癌症疫苗根治率高达97%[3]，近期又热传癌症疫苗将治疗率提高275%[4]。部分媒介报告虽有标题党嫌疑，但引用数据都是颁布在正儿八经的学术期刊上。
另一方面，治疗性癌症疫苗开发几十年举步维艰，冷冷清清仅有一款制品在美国获准，上市后亦不大受待见。
另外，由于“魏则西事件”被公众认识到的癌症疗法DC-CIK，其原理和癌症疫苗有类似之处，都是利用情报员——树突状细胞收集肿瘤信息（抗原）速递给极具杀伤力的主力军T细胞。收到情报后，T细胞便可精细围剿癌细胞。
令人不解的是，和魏则西人财两空的悲剧不同，诺贝尔奖得主拉尔夫·斯坦曼（Ralph Steinman）胰腺癌晚期确诊后，利用自己开发的树突细胞癌症疫苗自救，成功存活了超过4年，而大都数类似病人常常撑不外一年。
难道癌症疫苗还看人下菜碟？倘若真是这般，圣杯的光环可就德不配位了。那真相到底是怎么样，癌症疫苗到底可靠不可靠？ 01屡败屡战的奋斗史
癌症疫苗发展史可谓荆棘塞途，以下几段轶事便道出此间艰辛。 01癌症免疫疗法史上的“黑色星期三”做为美国首个亦是迄今为止独一获准的治疗性癌症疫苗，Provenge的境遇怎一个难字了得。
2007年，Provenge凭借阳光的临床实验数据（对照组相比，病人寿命延长了4.5个月；25.9个月VS. 21.4个月；p=0.01）[5]，得到到了美国FDA大都数成员的投票赞成（13：4）。
但投反对票的少许在癌症行业非常有影响力，对Provenge临床有效性提出质疑：存活率有改善，但肿瘤体积并无明显变化。
于是，反对者发起声势浩大的公关活动，指责投赞成票的人在癌症药品这档子事上压根一窍不通，才会轻易被这种刺激免疫系统治疗癌症的古老概念诱骗。Provenge疫苗安全性问题不大，亦便是大概率治不死病人，但这不可粉饰它在疗效方面的“乏善可陈”[6]。 
Provenge临床三期数据，数据源自：[5]
迫于形势和舆论压力，FDA只能宣布Provenge投票作废，并需求供给更加多临床数据支持。一石激起千层浪，前FDA官员愤慨之下，在《华尔街日报》上将此次事件叫作为癌症免疫疗法史上的“黑色星期三”，扼腕叹息这将使得免疫疗法一晚上回到解放前（dawn of a new era in cancer immunotherapy was driven back into thenight）[7]。之后Provenge反对者还因此呢收到威胁邮件。
Provenge肿瘤疫苗基本原理
兜兜转转三年，直到2010年，Provenge才得到FDA的准许，开创了癌症免疫治疗新时代。然而好景不长，Provenge的研发商Dendreon过于自信，在2011年撕毁与巨头GSK的合作协议，独自承担Provenge生产工作后才发掘力不从心。再者，昂贵的价格（9.3万美元）、繁杂的治疗方法劝退了不少大夫和病人，Provenge营销额2011年仅有2.14亿美元，和当初夸下海口的3.5-4亿相差甚多。到2014，因没能力偿还巨额债务，Dendreon经宣布破产，其命运走势让人大跌眼镜。
雪上加霜的是，一样亦是治疗前列腺癌的阿比特龙和恩杂鲁胺分别在2011年和2012年上市，凭借亲民的价格（4万美元上下）以及口服药的优良大卖。阿比特龙获准后第二年的营销额就冲到9.6亿美元，Provenge只能望其项背，之后不得不战略性绑缚，阿比特龙/恩杂鲁胺加上Provenge，死亡危害降低45%，总存活期延长14.5个月（35.2个月 vs20.7个月；p<0.0001）[8]。
Provenge在疗效这个刚需上表现平平，又缺乏便利性，在竞品上市后被市场抛弃亦是很自然的事。设想下，倘若Provenge早上市10年，在无太多竞争状况下应该能斩获不错的业绩，市场反应积极既然激发对癌症疫苗更大的热情，那全部行业就能形成良性循环加速发展。
只可惜历史终究没法重写。 02以身试药是疯狂还是笃信？汤姆·马西亚（Tom Marsilje）和斯坦曼同样，同是科研癌症的专家，同患癌症，亦一样在绝境中寄期盼于癌症疫苗。
尽管马西亚积极抗癌，但终究无逃脱厄运
马西亚的一辈子似乎都在和癌症进行斗争。1999年，马西亚科研生毕业前，母亲苔丝（Tess）被诊断出身患晚期胰腺癌。母亲的不幸去世，坚定了马西亚作为癌症药品开发专家的决心，之后毅然搬去圣地亚哥加入诺华制药。
2012年6月4日对马西亚来来讲是一个充满戏剧性的日子，一方面他参与的癌症药品Zykadia取得重大突破，这一天是正式对公众颁布的日子，然而亦在同一天，汤姆被诊断出身患三期结肠癌。
汤姆太清楚，化疗并不可改变他的命运，身体肿瘤迟早有一天会爆发，而在一切为时已晚之前，
他将尽一切可能战胜癌症，为自己争取更加多陪同妻子和两个女儿的时间。 
汤姆·马西亚和他的妻儿，图片源自：StatNews
确诊后，马西亚穿上跑鞋，经过每隔一天跑步六英里来加强免疫力，并设法完成为了一场半程马拉松比赛。他还作为结肠癌病人社区的倡导者，分享自己对治疗方法以及临床机会的见解，给其他病人供给帮忙。
马西亚调研各样临床机会后，认为免疫疗法是最有期盼。遗憾的是大部分临床实验都不接受有继发性癌症的病人，由于担心会混淆实验结果，而马西亚在肠癌后又被发掘了黑色素瘤，因此呢不符合需求[9]。
马西亚并无放弃，几经周折后争取到参加个性化疫苗临床实验后，马西亚兴奋地说：“我愿意将期盼拜托在10％或20％的机会上，由于这肯定好于零。”倘若疫苗奏效的话，有可能使马西亚癌症变成可掌控的慢性病，乃至将其消灭。
只可惜，分析完马西亚癌细胞数据，筛选设计疫苗抗原后，他的病情恶化最后没法参与临床实验，于2017年去世。亦留下了一个没从得知的答案：癌症疫苗是不是能在马西亚身上创造奇迹？
斯坦曼和马西亚选取都是癌症疫苗，但后者加入了量体裁衣的元素，叫作为个性化疫苗。所说个性化疫苗便是将病人身体的癌细胞科研个透（测序），鉴定出每一个病人癌细胞的特征（特异性抗原），再按照特征信息设计疫苗。疫苗在病人身体能够给情报员树突状细胞供给癌症特征，树突状细胞再将情报快递给T细胞，于是T细胞便拿着癌细胞画像，找到善于伪装的癌细胞后火力全开，一举歼灭。 
癌细胞抗原呈递。照片源自：[10]
个性化疫苗得到里程碑式突破来自2017年发布在《自然》期刊上的两篇科研[2, 11]，一篇来自Dana-Farber癌症科研所，另一篇则是约翰内斯堡大学/BioNTech的成果。隔着一个大西洋两个独立小组的疫苗设计虽不尽相同，但殊路同归：接受癌症疫苗治疗后，一半以上病人肿瘤完全消失，复发病人联合免疫检测点控制剂后，肿瘤亦完全消失。乃至在癌症疫苗治疗4年后，疫苗诱发免疫反应仍然强大，并能有效地掌控癌细胞[12]。
而个性化疫苗的发展离不开一个要紧的功臣：新抗原。 02大有来头的新抗原
数年来，共享肿瘤抗原始终是癌症疫苗的重点。毕竟共享就寓意着能够批量生产，比量体裁衣成本更低。为此，美国还专门成立了一个工作组制定共享肿瘤抗原的优先级名单[13]，名列前茅的包含业内比较熟悉的WT1，MUC1，HER-2等等。 
肿瘤抗原优先级排序，数据源自：[13]
这些官方认证的抗原确实有不错的初期临床表现，最受关注之一的是2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上一款名为GP2（HER2蛋白一段多肽）疫苗横空出世，乳腺癌病人接受治疗后，随访5年的没病存活率（DFS）为100％，复发率为0％，因此呢GP2疫苗的东家GLSI当天股票上涨20多倍，由于波动太过激烈停牌不下20次。 
GP2疫苗临床DFS数据。数据源自：GLSI官网。
当然功败垂成的案例亦层出不穷，例如针对抗原PSA的癌症疫苗Prostvac在临床二期明明能够延长前列腺病人存活期8.5个月，到临床三期重要时候就大掉链子，对存活期并没啥影响，只能提早终止临床[14]。
不管是HER2还是PSA，虽然呈现了癌细胞的要紧特征，但在正常细胞上亦含蓄表达（水平相对较低），这就埋下了两个隐患：第1这些抗原诱发的免疫反应可能误伤正常细胞，产生副功效，第二做为自己起源抗原，免疫系统对其常常有必定耐受性，亦便是把它们当作自己人，未必能起步免疫反应。
随着对肿瘤认识的日益加深，专家发掘癌细胞突变后，会产生独特表达的新抗原（neoantigen）。这就寓意着，研发基于新抗原的疫苗能够完美处理了以上两大隐患。既能对抗耐受，诱发真正的肿瘤特异性免疫反应，又能避免正常细胞没辜躺枪。顺着这条思路，下一代测序和生物信息学工具又供给实操层面的技术支持，新抗原个性化疫苗已然再也不遥不可及[15]。
治疗不同癌症，利用新抗原这把利刃各有各的懊恼。诸如黑色素瘤和肺癌等“热肿瘤”，太热衷于突变，因此呢有成百上千的新抗原，然而其中仅有一小部分能顺利落入免疫细胞法眼，从而激发肿瘤特异性免疫反应。亦便是说，每一个新抗原就好比一张彩票，倘若随机挑选的话最后中奖几率并不是很高。
因此设计疫苗时最要紧的一步便是确定抗原优先级。怎样辨别最有可能中奖的新抗原，这就必须依赖前沿的深度设备学习和AI技术。最后谁能脱颖而出，天花乱坠吹牛都没用，技术才是硬道理。
当然，抗原孰强孰弱亦不全是两眼一黑没迹可循，专家发掘了有些端倪，例如说，克隆（clonal）突变比亚克隆（subclonal）突变诱发免疫的几率大有些[16]（倘若癌细胞突变是一棵进化树，克隆突变是主干，亚克隆是旁枝），又例如更为暴烈的突变（移码插进和缺失等）可能比温和的单位点突变更有效。
和“热肿瘤”恰恰相反，油盐（T细胞）不进的“冷肿瘤”仅有非常少的新抗原。典型表率包含成胶质细胞瘤、胰腺癌和卵巢癌等。
选取太多虽然容易挑花眼，但总比没得挑好，因此这些年新抗原疫苗的重要临床都是针对黑色素瘤，海量的变异给了疫苗科研者很大的空间去选取抗原。针对冷肿瘤，基于新抗原的研发难道便是一条死胡同？
兵来将挡水来土掩，这些高冷的癌细胞虽然难搞，亦不是牢不可破。就连最致命的成胶质细胞瘤的亦有一款名为AV-GBM-1的疫苗表现不错：接受AV-GBM-1治疗病人的15个月的总存活率为76%，仅有48%[17]。
除此之外，癌症疫苗还可在“冷”肿瘤中诱导免疫反应，从而有可能将其转变为“热”肿瘤，给PD-1控制剂等创造一展拳脚的前提。 03寻找理想型癌症疫苗
倘若要给理想型癌症疫苗画像的话，最少得满足以下几项：1）消退肿瘤，并尽可能根除残留；2）创立持久的抗肿瘤记忆；3）避免非特异性或不良反应。
回顾历史，成功案例都类似，失败案例各有各的不同。有些是从一起始选取抗原时挑了战斗力弱的，直接输在起跑线上，有些挑选抗原这步棋没走错，却缺乏有效的助手（佐剂）助疫苗一臂之力，还有些抗原和树突状细胞合不来，树突状不愿意给其一席之地，更别提招募T细胞过来帮助。
日前正在进行的个性化临床实验，根据疫苗递送方式，大致能够分为三大类：多肽、RNA/DNA、和树突状细胞。
从下图能够看出，万变不离其宗，这三种类型归根结底便是让癌细胞抗原能顺利扎营在树突状细胞上。倘若是树突状细胞做为传递方式，相当于大部分安装工程都得在体外完成，倘若选取RNA/DNA就比较取巧（偷懒），体外简简单单合成以后，丢到人身体，让人体细胞自己完成剩下的工作，但却有抗原不可顺利被树突状细胞接纳的危害。 
不同癌症疫苗类型，照片源自：[18]
DNA和RNA生产流程都比较简单，但RNA疫苗递送至细胞后，可立即做为蛋白质生产的模板，并且还能够对RNA进行工程改造，实现自我扩增（比如近期受关注的Ziphius Vaccines平台），最为要紧的是，避开了DNA整合到病人基因组的危害（注释：只是理论上可能，无确凿临床证据），因此相对来讲，RNA得到的关注更加多。
理想型癌症疫苗还有一个优秀品质，便是乐于交友，毕竟单打独斗从来都不是智者的选取。除了和PD-1控制剂等双剑合璧联合治疗外，更为亲密的合作伙伴（佐剂）包含GM-CSF，TLR激动剂等，其目的便是加强机体对抗原的免疫应答。例如上市的Provenge就得到了GM-CSF的强力支持。 04结语
个性化癌症疫苗虽然取得必定发展，但还不可彻底唤醒了人体自带的抗癌武器[19-21]：在108例实体瘤病人中，仅有有9例对癌症疫苗有反应（ORR 8.3％）[20]；另一项名为NT-001科研中，ORR最高达到59%，病人存活却无明显改善[19]，毕竟病人能活多长期才是考量的黄金标准。
另外，个性化癌症疫苗成产周期长和成本高这个短板不容忽略。在已然非常拥挤的免疫疗法临床实验，争取病人竞争非常激烈（强调一下：病人资源非常宝贵，收费参加临床都是诈骗行径），这可能会限制个性化疫苗研发，而倾向更适合大规模生产，成本更低的通用疫苗。
幸运的是，伴同新抗原更为精细的预测，跨学科之间的合作，例如加州理工大学化学家James Heath就召集各行业人才一起设计了预测新抗原的微流控设备[22]。相信只要有足够的想象力，个性化疫苗将会越走越远。既然电脑能够从最早几十吨到此刻掌上平板，个性化疫苗从现如今几个月周期到几天乃至几个小时亦不是无可能。
另一个能够另辟蹊径的破局办法便是取预防和治疗的折中，亦便是说当癌症还处在良性/初期周期，借助癌症疫苗来阻止进一步恶化。事实上，这个思路在宫颈癌和结肠癌癌变前病人中都有不错的表现[23, 24]，或像上文说到的GP2疫苗的策略同样，在病人接受其他疗法病情稳定后做为辅助疗法来预防复发。  fill=%23FFFFFF%3E%3Crect x=249 y=126 width=1 height=1%3E%3C/rect%3E%3C/g%3E%3C/g%3E%3C/svg%3E)
基于新抗原癌症疫苗和细胞疗法的潜在价值，数据源自：[25]。
回到文案最初的问题，癌症疫苗靠不可靠，这取决于可靠的定义。癌症疫苗科学性啥毛病都无，但离临床广泛应用还有距离。倘若指望在短期内作为彻底治愈癌症病人的救世主，那难免要失望。 “
作者简介
丁零
生物化学博士，青年写作者。曾就职霍华德·休斯医学科研所及MD安德森癌症中心，现从事咨询行业。 ”
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发表于 2024-6-24 07:04:46
